Déclenchement de la LTP hippocampique et de l'apprentissage par la dopamine : un signal d'apprentissage

L'hippocampe est la principale structure cérébrale impliquée dans la formation de la mémoire épisodique. Les mécanismes sous-jacents la mémoire hippocampique ont été étudié en détail chez les rongeurs, en particulier grâce à l'utilisation de tests de mémoire contextuelle. La potentialisation à long terme (PLT) est une augmentation de la transmission synaptique des afférences glutamatergiques ; elle sous-tend la formation des mémoires hippocampiques. Elle peut être déclenchée par une stimulation à haute fréquence (SHF). Ce mécanisme a permis de déchiffrer les mécanismes de la mémoire, montrant que la PLT, tout comme la mémoire, repose dans sa phase précoce sur des mécanismes de phosphorylation, ensuite, elle nécessite la formation de protéines de novo. Le lien entre la mémoire et la PLT est démontré par le fait que le blocage des différentes étapes de la PLT empêche la formation de la mémoire contextuelle et que celle-ci déclenche la PLT dans le CA1 de l'hippocampe. Étant donné que la PLT, tout comme la mémoire, est saturable, le système nerveux ne peut pas enregistrer tous les évènements vécus par l'animal. De plus, la SHF n'est pas compatible avec l'activité neuronale. Cela implique l'existence d'un signal d'apprentissage qui choisirait les entrées pertinentes à sauvegarder, et qui serait le déclencheur moléculaire de la PLT lors de l'apprentissage. La dopamine est un neuro-modulateur longtemps considéré comme indiquant la récompense. Cependant, la dopamine est libérée en réponse à tous les événements saillants, y compris aversifs. Les récepteurs dopaminergiques peuvent déclencher la phosphorylation et la formation de novo des protéines, et les récepteurs dopaminergiques D1/5 sont nécessaires pour la PLT tardive et la mémoire à long terme. De plus, la stimulation dopaminergique in vitro peut moduler la transmission synaptique du CA1. Dans ce travail, nous avons utilisé le comportement et l'électrophysiologie couplés aux manipulations optogénétiques des afférences dopaminergiques du mésencéphale et à l'inhibition pharmacologique des récepteurs dopaminergiques D1/5 pour étudier le rôle de la dopamine en tant que signal d'apprentissage déclenchant la PLT et l'apprentissage. En utilisant l'électrophysiologie, nous montrons que le couplage de stimulations optogénétiques des afférences dopaminergiques du mésencéphalique avec des entrées glutamatergiques du CA1 induit une PLT progressive de ces dernières, qui atteint un plateau 90 minutes après la dernière stimulation dopaminergique. Cette PLT dure au moins 5 heures, dépend des récepteurs D1/5 et occlue partiellement la PLT déclenchée par SHF. Ensuite, en utilisant le conditionnement de peur contextuel, nous montrons que l'infusion intra-hippocampique de de l'inhibiteur des récepteurs D1/5, SCH23390, bloque l'apprentissage du conditionnement de peur au contextuel mais pas à un indice auditif. Nous concluons que les récepteurs D1/5 hippocampiques sont nécessaires pour la mémoire de peur contextuelle. Enfin, nous avons utilisé une variante du conditionnement de peur au contexte appelée effet de facilitation par la préexposition contextuelle. Dans ce test, le conditionnement de peur a lieu le lendemain de l'apprentissage contextuel. Il permet ainsi d'étudier indépendamment chacune de ces deux étapes. Nous montrons que les récepteurs D1/5 sont nécessaires à l'apprentissage du contexte et à celui de la peur. Enfin, nous montrons que la stimulation optogénétique des axones dopaminergiques dans l'hippocampe favorise l'apprentissage contextuel et que leur inhibition empêche l'apprentissage contextuel. Ce travail nous permet de conclure que la voie dopaminergique du mésencéphale vers l'hippocampe a toutes les caractéristiques d'un signal d'apprentissage : elle déclenche la PLT sur les entrées sensorielles co-activées favorisant l'enregistrement d'informations contextuelles dans l'hippocampe indépendamment de toute information de valeur positive ou négative.The hippocampus is the main brain structure involved in episodic memory formation. The role of the hippocampus in learning, memory and their underlying mechanisms has been studied extensively in rodents, in particular by using contextual learning. Long-Term Potentiation (LTP) is an increase in synaptic transmission of glutamatergic afferents that lasts for hours, days or months and is thought to underlie hippocampal memory formation. It can be triggered in the hippocampus by an artificial High frequency Stimulation (HFS). This mechanism helped in deciphering memory mechanisms, showing that both memory and LTP rely firstly on phosphorylation and later on de novo protein synthesis. The link between memory and LTP was confirmed by showing that blocking LTP mechanisms hinders memory formation, and that contextual learning induces LTP in the CA1 of the hippocampus. Since LTP, just like memory, can be saturated, the nervous system cannot store every sensory input that the animal encounters. Moreover, HFS is not compatible with neuronal activity. Hence, there must be a teaching signal that would be the natural molecular trigger of LTP during learning, acting as a filter choosing the pertinent inputs to store. Dopamine is a neuromodulator that has historically been thought of as a value signal, for dopamine gets released during rewarding events. However, dopamine has later been shown to be released whenever a salient unrewarding, or even punishing, event occurs. Dopamine receptors can trigger both phosphorylation and de novo protein formation in most brain structures showing plasticity, and D1/5 Dopaminergic receptors are necessary for LTP maintenance and long-term memory. Moreover, dopaminergic stimulation in vitro can modulate synaptic transmission in CA1. Thus, we hypothesized that dopamine could act as a teaching signal. In this work, we use behavior and electrophysiology coupled with optogenetic manipulations of midbrain dopamine afferents and pharmacology inhibition of D1/5 dopaminergic receptors in order to study the role of dopamine as a teaching signal triggering LTP so that pertinent sensory inputs get stored. Using electrophysiology, we show that coupling optogenetic stimulations of midbrain dopamine with glutamatergic inputs in CA1 induces a progressive LTP that reaches its plateau 90 minutes after the pairing. This LTP endures at least 5 hours, is dependent on D1/5 receptors and partially occludes HFS-triggered LTP. Then, using contextual fear conditioning coupled with auditory cue conditioning we show that intraperitoneal injection of D1/5 receptor inhibitor, SHC23390, hinders both contextual and cue fear memories. Alternatively, intra-hippocampal infusion of SCH23390 blocks contextual memory but preserves cue fear memory intact. These results allowed us to conclude that hippocampal D1/5 receptors are necessary for contextual fear memories and in another brain structure for associative fear memories. Finally, we use a variation of contextual fear conditioning called contextual pre-exposure facilitation effect, which separates contextual learning from fear conditioning since the animal in this task learns each of them on two consecutive days. This allows studying dopamine as a teaching signal without the interference of any value inputs. We show that mice require between 2-8 minutes to encode contextual information. Furthermore, we show that D1/5 receptors are necessary for contextual and fear learning. Finally, we show that optogenetic stimulation of dopaminergic axons in the hippocampus promotes contextual learning and, conversely, their inhibition hinders contextual learning. This work allows us to conclude that the dopaminergic pathway from the midbrain to the hippocampus has all the characteristics of a teaching signal, namely, triggering LTP on co-activated sensory inputs promoting the storage of contextual information in the hippocampus without the need for any value information