Stereologische Untersuchung des Volumens spezifischer Hirnregionen nach akuter und chronischer Demyelinisierung durch Cuprizone-Intoxikation

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Es kommt zur Ausbildung herdförmiger Läsionen im gesamten ZNS und einem heterogenen klinischen Bild mit Ausfällen entsprechend der jeweiligen Läsionslokalisationen. Die MS ist vor allem in den nördlichen Industriestaaten eine häufige Erkrankung, die vorwiegend Menschen jungen Alters und weiblichen Geschlechts betrifft. Neuropathologisch weist die MS neben entzündlichen Aspekten auch klassisch neurodegenerative Aspekte auf. Es kommt beispielsweise zu axonalem Schaden oder Apoptose von Oligodendrozyten. Der genaue Pathomechanismus der MS ist jedoch unbekannt. Um die Mechanismen von Entzündung und Neurodegeneration in der MS genauer zu verstehen, bedarf es der Verwendung von präklinischen Tiermodellen. Mit Hilfe dieser Modelle können die einzelnen Aspekte der heterogenen MS-Pathologie nachgestellt und untersucht werden. Einer der wichtigsten biologischen Parameter bei der Beurteilung neuroprotektiver Effekte in präklinischen MS-Modellen ist die Messung von Gehirnvolumen. Tatsächlich korreliert die Gehirnatrophie in der MS stärker mit klinischer Behinderung als die in der Breite etablierte Bestimmung der Läsionslast. Die der Gehirnatrophie in der MS zugrundliegenden Mechanismen sind jedoch noch wenig verstanden. Einer der Gründe hierfür ist das Fehlen eines passenden Tiermodells, das die Gehirnatrophie der MS ausreichend widerspiegelt und ein genaues Erforschen dieses Aspekts ermöglicht. Ziel dieser Arbeit war es daher, das Ausmaß der Gehirnatrophie im Cuprizone-Modell durch die Verwendung standardisierter histologischer Methoden zu bestimmen. Es wurde die Methode der design-based Stereologie verwendet, um das Volumen des Kortex, Corpus callosum und Subkortex des Mäusegehirns nach akuter (fünf Wochen) sowie nach chronischer (zwölf Wochen) Cuprizone-Intoxikation zu bestimmen. Unsere Untersuchung ergab ein signifikantes Ausmaß cerebralen Volumenverlusts des Subkortex und des Corpus callosum nach chronischer Cuprizone-Intoxikation. Nach akuter Cuprizone-Intoxikation konnte dagegen kein signifikanter Volumenverlust festgestellt werden. Insgesamt konnten wir im Rahmen dieser Arbeit zeigen, dass das chronische, nicht jedoch das akute Cuprizone-Modell ein wertvolles Instrument zur Untersuchung subkortikaler Gehirnatrophie ist. Das chronische Cuprizone-Modell spiegelt somit wichtige Parallelen zur MS und der dort beobachteten Gehirnatrophie wider, wodurch es ein wichtiges Werkzeug zum besseren Verständnis der neurodegenerativen Mechanismen vor allem der progredienten MS-Formen sein könnte. Es bedarf nun weiterer Studien, um zu erforschen, welche Mechanismen der Gehirnatrophie innerhalb des Cuprizone-Modells zugrunde liegen und inwiefern diese pharmakologisch beeinflusst werden können