Mutazioni somatiche di BRAF in pazienti affetti da melanoma maligno metastatico ed efficacia clinica degli approcci terapeutici a bersaglio molecolare con inibitori di BRAF

L\u2019introduzione di terapie a bersaglio molecolare ha rivoluzionato la prognosi dei pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato. Attualmente \ue8 possibile determinare lo status molecolare del melanoma analizzando geni quali C-KIT, BRAF ed N-RAS per la scelta di strategie terapeutiche mirate. Mutazioni di BRAF si riscontrano in circa il 50% dei melanomi: tra queste la V600E e la V600K sono maggiormente frequenti e ben studiate nei pregressi protocolli di sperimentazione fase II/III con inibitori di BRAF. Questi ultimi (Dabrafenib e Vemurafenib) hanno dimostrato chiara efficacia nell\u2019indurre risposte obiettive nel melanoma avanzato. Con il presente lavoro presentiamo le preliminari valutazioni delle correlazioni tra tipologie di mutazioni somatiche del gene BRAF riscontrate in una coorte di melanomi in stadio IV e le risposte cliniche a tale inibitori selettivi. A partire dal giugno 2011, 19 pazienti (10 M; 9F; et\ue0 media 55 anni) affetti da melanoma stage IV BRAF+ sono stati arruolati in protocolli terapeutici con Dabrafenib (150 mg 2 volte/die) o Vemurafenib (960 mg 2volte/die) presso l\u2019Universit\ue0 di Modena. Il restaging strumentale della malattia veniva eseguito a 8 settimane dall\u2019inizio della terapia. Sono state riscontrate mutazione hot spot V600E (c.1799T>A) in 18 pazienti, in due differenti pazienti sono state individuate le rare mutazioni V600M (c.1798G>A) e V600R (c.1790T>G). In un melanoma \ue8 stata evidenziata una doppia mutazione (V600E; V600M) ed il relativo paziente, trattato con Dabrafenib, ha presentato una rapida regressione delle importati lesioni metastatiche. In due casi la ricerca mutazionale in BRAF, risultata inizialmente negativa, \ue8 stata poi riscontrata in una successiva analisi. I dati clinici preliminari evidenziano una risposta obiettiva gi\ue0 nelle primissime settimane di terapia, buona tolleranza con scarsi effetti collaterali sia nei pazienti con mutazioni V600E che in quelli con le rare mutazioni V600 M e V600R. Il periodo di sopravvivenza medio libero da progressione dei 15 pazienti con follow-up di almeno 8 settimane \ue8 stato di 7 mesi. In 9 pazienti persiste la risposta terapeutica ad oggi. La doppia mutazione di BRAF potrebbe costituire un fattore prognostico positivo per la risposta agli inibitori di BRAF. Nei casi negativi alla ricerca mutazionale, dovrebbe essere routinariamente impiegate indagini pi\uf9 approfondite atte ad evidenziare non solo la presenza della comune V600E ma anche delle varianti meno comuni degli esoni 11 e 15