Influenza dell'acidità microambientale sulla omeostasi dei tumori maligni compresi quelli del tratto gastro-enterico

Evidenze sperimentali ottenute finora mettono in luce una nuova caratteristica delle cellule tumorali: il loro microambiente acido, dovuto probabilmente ad una accumulazione di acidi prodotti durante il metabolismo cellulare e la glicolisi (acido lattico e protoni). Pompe protoniche quali la H+-ATPasi vacuolare (V-ATPasi) sono coinvolte nel controllo del pH cellulare sia in cellule sane che nei tumori, dove vi è una up-regolazione. Gli inibitori delle pompe protoniche (PPI) sono una classe di proteine che inibiscono direttamente la V-ATPasi. È inoltre noto che un pH acido è la condizione ottimale per una piena attivazione dei PPI. In questo lavoro si è cercato di capire se i PPI, normalmente usati come anti-acidi in caso di gastriti o ulcere, siano in grado di inibire l'acidificazione del microambiente tumorale e possano aumentare la sensibilità delle cellule tumorali ai farmaci citotossici. Si è poi cercato anche di capire se il trattamento coi PPI in condizioni di terreno non tamponato sia in grado di interferire con la sopravvivenza e la proliferazione dei tumori umani. I risultati ottenuti hanno mostrato che il trattamento coi PPI sensibilizza diverse linee cellulari agli effetti citotossici del cisplatino, 5-fluorouracile e della vinblastina. Il trattamento coi PPI induceva anche un marcato aumento nel citoplasma della ritenzione dei farmaci citotossici, del pH extracellulare e di quello degli organuli lisosomiali. Negli esperimenti in vivo, il pre-trattamento per via orale con l'omeprazolo era stato in grado di sensibilizzare tumori solidi agli effetti del cisplatino. I PPI, inoltre, inducevano in differenti tumori una inibizione della proliferazione in maniera dose-dipendente, che si era dimostrata essere associata ad una citotossicità dose- e tempo-dipendente simile ad apoptosi. L'attività proapoptotica dei PPI è stata consistente con una chiara inibizione in vivo della crescita tumorale in seguito a trattamento coi PPI in tumori a cellule B. Questo studio mette in luce l'importanza dell'acidità e del gradiente di pH nell'omeostasi dei tumori e suggerisce un nuovo approccio terapeutico per i tumori basato sull'utilizzo dei PPI.Evidences have shown that tumor cells exist within an acidic microenvironment, probably due to accumulation and poor removal of metabolic acids such as lactic acid and protons derived from glycolysis. Proton pumps like the vacuolar H+- ATPases (V-ATPases) are involved in the control of cellular pH in normal and tumor cells, where are up-regulated. Proton pump inhibitors (PPI) are a class of H+-ATPase inhibitors that inhibit directly the V-ATPase. It is also known that low pH is the most suitable condition for a full PPI activation. Here, we investigated whether PPIs, currently used in the anti-acid treatment of peptic desease, could inhibit the acidification of the tumor microenvironment and increase the sensitivity of tumor cells to cytotoxic agents. We tested, also, whether PPI treatment in unbuffered culture conditions could affect survival and proliferation of human tumors. The results shown that PPI treatment sensitized tumor cell lines to the effects of cisplatin, 5-fluorouracil and vinblastine. PPI treatment induced a marked increase in the cytoplasmic retention of the cytotoxic drugs, in both extracellular pH and in the pH of lysosomal organelles. In in vivo experiments, oral pretreatment with omeprazole was able to induce sensitivity of human solid tumors to cisplatin. PPI, also, induced a dose-dependent inhibition of proliferation of different human tumors, which was associated with a dose- and time-dependent apoptotic like cytotoxicity. The proapoptotic activity of PPI was consistent with a clear inhibition in vivo of tumor growth following PPI treatment of B-cell lymphoma. This study supports the importance of acidity and pH gradients in tumor cell homeostasis and suggest new therapeutic approaches for human tumors based on PPI