Synthesis of new eugenol derivatives bearing 1,2,3-triazole fragments and evaluation of their fungicide and antiviral activities

O eugenol (C 10 H 12 O 2 , 4-alil-2-metoxifenol) é uma substância fenólica natural, que apresenta diferentes bioatividades e possibilidades de aplicação, e que vem atraindo a atenção de diversos grupos de pesquisa. Outro aspecto que o torna atrativo é o fato de que ele pode ser utilizado como material de partida para a síntese de produtos naturais e substâncias bioativas. Outra classe de compostos que vêm atraindo a atenção de pesquisadores são os 1,2,3-triazóis por apresentarem diversas bioatividades, dentre elas fungicida e antiviral. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar uma série de derivados resultantes da união do eugenol a Fragmentos 1,2,3-triazólicas e avaliar seus efeitos fungicida e antiviral. A preparação das substâncias envolveu três etapas. Na primeira, o eugenol (1) foi tratado com a epicloridina resultando na obtenção do (±)-2-((4-alil-2-metoxifenoxi)metiloxirano) (2) com 92% de rendimento. A azidólise de 2 com azida de sódio resultou no preparo do (±)-1-(4-alil-2-metoxifenoxi)-3-azidopropan-2-ol (3) em 95% de rendimento. A terceira e última etapa correspondeu à reação CuAAC (reação click) entre a substância 3 e diferentes alquinos terminais. Os derivados do eugenol com fragmentos 1,2,3- triazólicos foram obtidos com rendimentos variando de 41% a 87%. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados via espectroscopia no IV e de RMN de H e de 13 C. A série de 26 compostos triazólicos 5a-5z derivados do eugenol foi submetida a ensaios de avaliação de atividades fungicida e antiviral. A avaliação da atividade fungicida mostrou que o efeito de inibição do crescimento micelial pelas substâncias avaliadas na concentração de 1 mg mL −1 foi pouco pronunciado quando comparado com o fungicida comercial tebuconazol utilizado como controle positivo. Já a utilização da concentração de 10 mg mL -1 dos derivados triazólicos do eugenol resultou em maiores halos de inibição de colônias de Colletotrichum sp para alguns tratamentos, com destaque para os tratamentos realizados com 5x e 5e. A avaliação da atividade antiviral contra os vírus Zika e Chikungunya mostrou que apenas o derivado 5a foi ativo contra o vírus Chikungunya, apresentando concentração efetiva (CE 50 ) de 135,69 ± 15,67 µmol L -1 , porém índice de seletividade (IS) abaixo de 1. No entanto, sete dos compostos sintetizados, a saber, 5a, 5b, 5e, 5f, 5v, 5x e 5y, apresentaram atividade contra o vírus Zika, sendo que compostos 5x (CE 50 = 63,52 ± 2,67 µmol L -1 ) e 5y (CE 50 = 84,29 ± 2,88 µmol L -1 ) foram os mais ativos e apresentaram valores de IS iguais a 5,40 e 5,11, respectivamente. Palavras-chave: Síntese orgânica. Bioatividade. Vírus Chikungunya. Vírus Zika Antracnose. Colletotrichum.Eugenol (C 10 H 12 O 2 , 4-allyl-2-methoxyphenol) is a phenolic natural product that has several biological activities and possibilities of applications. In addition, it can be used as a starting material for the synthesis of natural products and bioactive compounds. For these reasons, eugenol has attracted the attention of several research groups. Another class of attractive compounds is the 1,2,3-triazoles that also display several biological activities including fungicide and antiviral. The present investigation aimed to synthesize a series of compounds derived from the connection of eugenol and 1,2,3-triazole fragments. The syntheses of the compounds were achieved in three steps. In the first step, eugenol (1) was treated with epichlorohydrin affording (±)-2- ((4-allyl-2-methoxyphenoxy)methyl)oxirane (2) in 92% yield. Then, the azidolysis of 2 with sodium azide gave the azido-alcohol (±)-1-(4-allyl-2-methoxyphenoxy)-3- azidopropan-2-ol (3) in 95% yield. Finally, the CuAAc reaction (click reaction) between compound 3 and different terminal alkynes afforded a series of twenty-six derivatives. The eugenol derivatives 5a-5z bearing 1,2,3-triazole fragments were obtained with yields ranging from 41% to 87%. All the synthesized compounds were characterized by IR and NMR ( 1 H and 13 C) spectroscopies. Once prepared, the compounds were submitted to biological assays to assess their fungicide and antiviral activities. When evaluated against Colletotrichum sp at 1 mg mL -1 concentration, the compounds did not significantly inhibit mycelial growth. However, when the concentration was increased to 10 mg mL -1 , mycelial growth inhibition was noticed for some treatments and the best results were observed with compounds 5x and 5e, although their effects were lower than the commercial fungicide tebuconazole used as positive control . The compounds were also evaluated for their antiviral effects against Chikungunya and Zika virus. Regarding the first species, the only derivative which presented activity against it was 5a with EC 50 = 135.69 ± 15.67 µmol L -1 and selective index (SI) below 1. On the contrary, compounds 5a, 5b, 5f, 5v, 5x, and 5y presented significant activity on the Zika virus. In this regard, compounds 5x (EC 50 = 63.52 ± 2.67 µmol L -1 ) and 5y (EC 50 = 84.29 ± 2,88 µmol L -1 ) were the most active ones and presented SI equal to 5.40 and 5.11, respectively. Keywords: Organic synthesis. Anthracnose. Colletotrichum. Bioactivitiy. Chikungunya virus. Zika virus.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superio