Ruolo del sistema IGF nella genesi e nella progressione dei sarcomi ossei

GF-IR rappresenta un bersaglio terapeutico promettente, in particolare nei sarcomi, dove risulta ben documentata la sua rilevanza nella patogenesi e nella progressione della malattia. Il sarcoma di Ewing risulta particolarmente sensibile agli anticorpi diretti contro IGF-IR, per via della stretta associazione esistente tra IGF, il principale mediatore della via di segnalazione IRS1 e l'oncogene ad azione trasformante EWS-FLI1 che caratterizza le cellule di sarcoma di Ewing. Ad ogni modo, anche tra i pazienti affetti da sarcoma di Ewing, studi clinici di fase I e II hanno gi\ue0 chiaramente dimostrato che l'espressione di IGF-IR non \ue8 di per s\ue9 sufficiente a rendere un tumore responsivo alla terapia bersaglio-mirata della via di segnalazione mediata da IGF. Infatti, solamente circa il 20% dei pazienti affetti da sarcoma di Ewing, precedentemente trattati in maniera intensa, risponde alla terapia, mentre nel resto dei pazienti non si evidenzia alcuna risposta al trattamento. Risulta quindi fondamentale una miglior comprensione del dialogo tra i diversi componenti del sistema IGF e del loro ruolo nella proliferazione, nel differenziamento e nel metabolismo. Pur essendo un problema squisitamente di ricerca di base, la comprensione delle cause che rendono un tumore sensibile alla terapia con agenti anti-IGFIR rappresenta il segreto per il successo di tali terapie. Questo progetto si pone due obiettivi principali: 1. stabilire il ruolo di IGF-IR e di IRS1 nel differenziamento delle cellule sarcomatose; 2. Studiare il dialogo tra IGF-IR e il recettore per l'insulina (IR) e chiarire il valore dei mediatori della via di segnalazione mediata dall'insulina come mediatori di efficacia della terapia anti-IGF-IR. I due obiettivi verranno raggiunti attraverso la definizione dei seguenti punti:1.Stabilire il ruolo del sistema IGF nel nel commissionamento linea-specifico e nel destino delle cellule del sarcoma di Ewing (EWS), dell'osteosarcoma (OS) e delle cellule staminali mesenchimali (MSC). I nostri studi si propongono perci\uf2 di definire i mediatori interacellulari responsabili del passaggio dalla proliferazione al differenziamento. 2. Identificare se e come IRS1 sia coivolto nel differenziamento osteoblastico dell'osteosarcoma e nel differenziamento neurale, per quanto concerne il sarcoma di Ewing. Cambiamenti nella regolazione delle proteine della famiglia IRS sono associati ad un differente ruolo biologico di IGF-IR (bassi livelli di IRS1 sono associati al differenziamento, mentre elevati livelli di questa proteina sono associati alla proliferazione) e alla progressione in alcuni tumori. Metteremo a confronto cellule staminali normali con cellule sarcomatose maligne, in condizioni basali e durante il differenziamento (osteoblastico e neurale) per mettere in luce alterazioni nei processi fisiologici che possano essere utilizzati come bersagli terapeutici. 3. Analisi delle relazioni tra IGF-IR ed il recettore dell'insulina (IR). 4. Identificazione dei criteri di efficacia dei farmaci anti-IGF-IR. 5. Definizione dei meccanismi molecolari e del profilo di espressione genica associati alla resistenza alla terapia anti-IGF-IR. Utilizzando modelli sperimentali di resistenza gi\ue0 presenti in laboratorio e cellule silenziate per IR o IGF-IR, gli studi proposti in questo progetto ci aiuteranno a stimare il valore del rapporto IR:IGF-IR nel regolare l'efficacia della terapia anti-IGF-IR. Nel complesso, il progetto permetter\ue0 un uso pi\uf9 razionale della terapia anti-IGF-IR, che \ue8 una delle poche terapie bersaglio ad oggi utile per pazienti che non hanno risposto al trattamento di prima-linea e sono ricaduti