Activité antivirale des polysaccharides marins contre les virus respiratoires

Les infections respiratoires virales sont une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Les infections virales du tractus respiratoire (vRTIs) sont dues à différentes familles de virus telles que les picornavirus, les coronavirus (CoV), les ortho- and paramyxovirus, les adénovirus et les herpesvirus. Les vRTIs comptent parmi les maladies les plus fréquentes dans le système de soin médical. Bien que la plupart des symptômes associés à ces virus se résolvent spontanément et ne sont pas létaux, dans certains cas, ils peuvent être associés à des complications menaçant le pronostic vital qui nécessite une hospitalisation et induit de lourdes charges économiques et sociales. Malgré des avancements majeurs dans le domaine de la virologie, il n’existe toujours pas de traitement spécifique ciblé pour la plupart des infections respiratoires virales. Les traitements symptomatiques ou antiviraux restent les outils majeurs contre les vRTIs car il n’existe pas de vaccins efficaces disponible contre la plupart des virus respiratoires, sauf contre la grippe, l’adénovirus et plus récemment contre le SARS-CoV-2. Cependant, le prix et la rapidité de disponibilité de ces vaccins selon la saisonnalité est globalement questionnable. Les traitements approuvés contre les virus respiratoires reposent exclusivement sur des médicaments synthétiques qui ont de potentiels effets secondaires et entraînent l’émergence de résistances virales. Dû au manque de traitement spécifique et de vaccins efficaces, la découverte d’alternatives naturelles, telle que les polysaccharides marins, est indispensable. Les polysaccharides marins sont reconnus dans la littérature scientifique pour leurs nombreuses propriétés antivirales, anti oxydantes, anti tumorales ou immunomodulatrices par exemple. Fait intéressant, les polysaccharides sulfatés (SPS) ont montré des activités antivirales significatives contre différent virus. Leur potentiel antiviral varié est attribué à leur diversité de structures. En dépit de la grande diversité d’algues marines existantes, les SPS ont un mécanisme d’action plutôt similaires basé sur leurs régions anioniques. Ainsi, ils exercent leur propriétés virucides en prévenant l’infection virale. Cependant, cette activité est très dépendante des caractéristiques structurales des SPS qui peuvent également agir à d’autres étapes du cycle viral. Récemment, plusieurs SPS ont montré des activités antivirales prometteuses contre le SARS-CoV-2. Parmi les SPS issus d’algues marines, le fucoidan et le carraghénane sont les polysaccharides à visée antivirale les plus étudiés dû à leur efficacité antivirale à large spectre. L’objectif de ces travaux de these a été d’évaluer l’efficacité antivirale de polysaccharides d’origine marine contre des virus respiratoires. Pour cela, l’activité antivirale de fucoidans de différentes sources ont été évaluées in vitro contre le HRV, le virus de la grippe et le SARS-CoV-2. L’efficacité d’inhibition virale a été quantifiée par TCID50 (50 % Tissue Culture Infectious Dose) et la détermination du mécanisme d’action a été réalisée par modulation de la séquence d’ajout des fucoidans dans le processus d’infection (time of addition assays). Les activités antivirales des polysaccharides testés ont été comparées à des contrôles naturels (Carragelose) et synthétiques (pleconaril, ribavirin). Aucune activité antivirale n’a été mise en évidence contre le HRV (virus non-enveloppé), alors qu’une activité antivirale modérée à forte a été quantifiée contre le virus de la grippe et le SARS-CoV-2 (virus enveloppés). Ces résultats pourraient mettre en avant une plus grande affinité des SPS marins pour les virus enveloppés. De plus, Une activité antivirale plus élevée a été montrée dans les cas des polysaccharides les plus purs, indiquant l’importance du processus de purification et de caractérisation des extraits naturels avant de pouvoir les considérer comme candidats antiviraux d’origine naturelle.Respiratory viral infections are one of the leading causes of morbidilty and mortality worldwide. Viral respiratory tract infections (vRTIs) can be due to several families of viruses such as picornaviruses, coronaviruses (CoV), ortho- and paramyxoviruses, adenoviruses and herpesviruses. vRTIs are among the most common diseases in medical health care. Although most of the symptoms associated with these viruses are self-resolving and non-fatal, they have a huge impact on the quality of life and productivity. In certain cases, they are associated with various life threatening complications that consequently result in hospitalization and associated financial and social burden. Despite massive advancements in virology field, no specific treatment exists for most respiratory viral infections. Symptomatic therapies or anti-viral medications are still the major tools to treat vRTIs as vaccines are currently not yet available for most of the respiratory viruses except against influenza (limited efficacy), adenovirus (restricted use) and more recently, against SARS-CoV-2. However, cost effective production and timely availablity of these vaccines globally is still questionable. Approved therapies against respiratory viruses rely almost exclusively on synthetic drugs that have potential side effects, restricting their use. Besides, these anti-viral agents lack targeted therapeutic activity towards respiratory viruses. and trigger the emergence of viral resistance, that is a major public health problem. Due to the lack of optimal medication and effective vaccines, the search for alternative natural therapies, such as sulfated marine polysaccharides, is indispensable. Marine polysaccharides are very well known in the litrature for their numerous benefits including anti-viral, antioxidant, antitumor, immunomodulatory, vaccine preparation, cell/ gene therapy, drug delivery to biomaterial synthesis. Interestingly, sulphated polysaccharides (SPS) have shown significant anti-viral activities against different viruses. Their distinctive anti-viral potential is attributed to their diverse structure. Despite the large diveristy of marine algae, the SPS mainly act through a similar mechanism: the anionic regions of polysaccharides interact with viral glycoproteins to prevent their attachment to cell membranes. Therefore, they exert virustatic properties by preventing viral infection. However, this activity is dependant on the structural features of SPS which could accordingly act at different stages of viral cycle. Recently, various SPS have shown promising activity agaisnt SARS-CoV-2 and are in further assessment for their use as natural anti-virals. Among the SPS from marine algae, mainly fucoidan and carrageenan have gained huge importance as anti-virals due to their broad spectrum anti-viral efficacy. The objective of this thesis was to evaluate the anti-viral efficacy of marine polysaccharides against respiratory viruses. For this purpose, the anti-viral activity of fucoidan from different sources was assessed against HRV, IV as well as SARS-CoV-2 through in-vitro assays. The viral inhibition efficacy was assessed mainly by Tissue Culture Infectious Dose (TCID50) inhibition assay and the mechanism of inhibition was determined through time of addition assays (TOA). The anti-viral activity of tested polysaccharides was compared with natural (Carragelose) and synthetic anti-virals (pleconaril, ribavarin). No anti-viral activity was seen in case of HRV (non-enveloped virus) whereas, important anti-viral activity was seen against IV and SARS-CoV-2 (enveloped viruses). These results probably highlighted the greater sensitivity of polyanionic marine polysaccharides towards the enveloped viruses. Furthermore, better anti-viral activity was seen in case of pure polysaccharide, highlighting the importance of marine extract purification and characterization before considering their use as drug of natural origin