In vitro study of the modulation of the Metabolic G-Protein Coupled Receptors activity by Endocrine Disruptors : the example of GPR40/FFAR1

Dans ce travail de thèse, nous avons étudié le mode d’action in vitro de différentes classes de perturbateurs endocriniens (PE) sur l’activité du récepteur aux acides gras couplés aux protéines G : GPR40. Nous nous sommes intéressés aux bisphénols (BPA), aux polluants organiques persistants (le pesticide organochloré DDT et son métabolite DDE) ainsi qu'aux phtalates (DEHP et son métabolite MEHP). Nous avons caractérisé le récepteur GPR40 comme une cible des PE. Nous avons mis en évidence que chaque composé a un mode d'action différent des autres : le BPA module négativement la réponse au GW9508 (ligand synthétique) mais n'a aucun effet sur celle de l’acide linoléique (ligand endogène) ; le DEHP potentialise la réponse au GW9508 et diminue celle de l’acide linoléique ; le DDE module négativement la réponse aux deux agonistes. Il est donc pertinent de poursuivre l'investigation des effets de ces 3 composés sur la signalisation intracellulaire de GPR40. En parallèle, nous avons initié la cartographie de différents récepteurs couplés aux protéines G impliqués dans la régulation du métabolisme au niveau vasculaire.In this thesis, we studied the in vitro mode of action of different classes of endocrine disrupting chemicals (EDC) on the activity of the G protein-coupled fatty acid receptor: GPR40. We focused on bisphenols (BPA), persistent organic pollutants (the organochlorine pesticide DDT and its metabolite DDE) and phthalates (DEHP and its metabolite MEHP). We characterized the GPR40 receptor as a target of the EDC. We have shown that each compound has a different mode of action: BPA negatively modulates the response to GW9508 (synthetic ligand) but has no effect on that of linoleic acid (endogenous ligand); DEHP potentiates the response to GW9508 and decreases that of linoleic acid ; DDE negatively modulates the response to both agonists. It is therefore relevant to further investigate the effects of these 3 compounds on intracellular GPR40 signaling. In parallel, we have initiated the mapping of different G protein-coupled receptors involved in the regulation of metabolism at the vascular level