Membrane pervaporation for crystallization : development of a semi-continuous process in pharmaceutical engineering

La cristallisation fait partie des opérations unitaires les plus importantes en génie des procédés et est appliquée dans de nombreux secteurs tels que l’industrie chimique, pharmaceutique ou encore électronique. Cependant, malgré l'importance de l'opération de cristallisation, les procédés actuels présentent certaines limitations qui affectent à la fois la qualité du produit final, la répétabilité de la production ou encore la phase polymorphe formée. Les procédés membranaires ont récemment été proposés pour améliorer les performances des opérations de cristallisation et sont considérés comme des technologies prometteuses d’intensification des procédés. Parmi les procédés connaissant un intérêt croissant, la pervaporation a été choisie pour cette thèse comme procédé innovant pour la cristallisation. Le principe de la pervaporation repose sur l’utilisation d’une membrane sélective dense. Le mélange à séparer est placé en amont de la membrane, tandis que le côté perméat est mis sous vide permettant ainsi le transfert sélectif d'un composé par vaporisation. Appliquée à la cristallisation, la pervaporation permet d’éliminer le bon solvant d’une solution bon solvant/antisolvant et ainsi fournir la sursaturation nécessaire pour induire la cristallisation. Les objectifs de cette thèse sont de déterminer les paramètres expérimentaux permettant de bien contrôler les propriétés finales du produit à cristalliser, en terme de taille des cristaux et notamment de forme polymorphe. Il s’agira également d’identifier les paramètres limitant le procédé. Pour cela, un dispositif expérimental semi-continu a été mis au point. L'acide L-glutamique est choisi comme composé modèle car il cristallise sous deux polymorphes monotropes bien connus : le polymorphe stable β et le polymorphe métastable α. Tout d'abord, une étude complète de la solubilité de l'acide L-glutamique sur α et β est réalisée, par une méthode gravimétrique, dans différents mélanges eau/éthanol pour des températures comprises entre 283 K et 343 K. Les résultats obtenus servent ensuite de référence pour l'étude de la cristallisation par le procédé de pervaporation pour chacun des mélanges eau/éthanol choisis. Dans un second temps, les performances des membranes commerciales de pervaporation sélectionnées pour leur séparation de mélanges eau/éthanol sont évaluées : une membrane organique et de forme plane (PDMS) et une membrane hybride et tubulaire (HybSi®). Les résultats expérimentaux obtenus ont suggéré que les membranes HybSi® sont mieux adaptées à l’application visée car les facteurs de séparation sont favorables à l’élimination sélective de l’eau. Enfin, la dernière partie expérimentale concerne l’étude de l'influence de différents paramètres opératoires (pression du perméat, température de la solution, composition initiale eau/éthanol...) sur les performances du procédé de pervaporation appliqué à la cristallisation de l’acide L-glutamique. Les résultats obtenus ont permis de démontrer la faisabilité du procédé de pervaporation appliqué à la cristallisation malgré la mise en place des phénomènes de polarisation de concentration et de colmatage qui limitent les performances du procédé. Toutefois, cette technologie permet la cristallisation préférentielle, et reproductible, d’une forme polymorphe grâce à un choix approprié des conditions opératoires.Crystallization is one of the most important unit operations in process engineering and is applied in many fields such as chemical, pharmaceutical, and electronic industries. However, despite the importance of the crystallization operation, the currently-used techniques still suffer from certain limitations affecting the quality of the final product, the repeatability of the production, and the polymorphic phase formed. Membrane processes have been recently proposed as some of the most promising techniques for improving the performance of crystallization. Pervaporation, based on the use of a dense selective membrane, is one of the innovative membrane technologies of growing interest for application in crystallization processes. The mixture to be separated is upstream of the membrane, while the permeate side is put under vacuum, allowing for the selective transfer of species by vaporization. When employed in crystallization, the membrane allows, for example, the removal of the solvent from the solvent/antisolvent mixture and, thus, provides the supersaturation necessary to induce the crystallization. The objectives of this study are to determine the operating parameters controlling the final properties of the product to be crystallized (crystal size and polymorphic form) and to identify the limiting parameters of the process. To achieve the objectives of this study, a semi-continuous experimental set-up has been developed. L-glutamic acid is selected as the model compound as it crystallizes under two well-known monotropic polymorphs: the stable β-polymorph and the metastable α-polymorph. Firstly, a comprehensive study of the solubility of α and β forms of L-glutamic acid is performed by gravimetric method, in different water/ethanol mixtures and at temperatures ranging from 283 K to 343 K. The solubility results yield the reference values for the study of the crystallization by the pervaporation process in each of the studied water/ethanol mixtures. Secondly, the performances of the selected commercial membranes for the separation of the water/ethanol mixtures are evaluated: an organic flat membrane (PDMS) and a hybrid tubular membrane (HybSi®). The experimental results obtained suggest that the HybSi® membranes are more suitable for the desired application because the separation factors are favorable to the selective removal of water. A final experimental study is conducted to examine the influence of different operating conditions (permeate pressure, solution temperature, and initial water/ethanol composition...) on the performance of the pervaporation process applied to the crystallization of L-glutamic acid. The results obtained demonstrated the feasibility of the pervaporation process applied to crystallization despite the occurrence of concentration polarization and fouling phenomena that limit the performance of the process. However, this technology allows the preferential and reproducible crystallization of a polymorphic form thanks to an appropriate choice of operating conditions