Dopaminergic control of the primary motor cortex microcircuits during motor skill learning

La maladie de Parkinson, qui affecte plus de 7 millions de personnes dans le monde, est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques du mésencéphale. En plus des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie, les patients parkinsoniens rencontrent des difficultés à exécuter des mouvements complexes nécessitant un apprentissage moteur. Le cortex moteur primaire (M1) est crucial pour cet apprentissage, et son activité est altérée chez les patients parkinsoniens. L’objectif de ce projet était d’étudier les cibles et le mécanisme d’action de la dopamine dans M1 pendant l’apprentissage moteur. Nous avons mis en évidence que les neurones à par valbumine (PV) sont les neurones majoritaires exprimant les récepteurs D2 à la dopamine dans la couche 5 du M1 chez la souris.L’activation de ces récepteurs augmente l’excitabilité et la transmission synaptique des neurones PV sur ses cellules cibles. Nous avons ensuite montré que l’apprentissage d’une nouvelle tâche motrice fine induit une diminution de l’excitabilité et de la transmission synaptique des neurones PV. De plus, la déplétion dopaminergique spécifiquement au niveau de M1 chez des souris empêche l’apprentissage moteur fin et altère également l’excitabilité des neurones PV. Ces souris déplétées en dopamine présentent également une altération de la plasticité à court terme de leur transmission synaptique vers les cellules pyramidales. Ces effets tendent à montrer que les neurones PV de la couche 5 du M1 subissent des plasticités dopamine-dépendantes lors de l’apprentissage d’une nouvelle tâche motrice fine.11Nous nous sommes ensuite intéressés à une caractéristique des neurones PV corticaux, les réseaux périneuronaux (PNN, pour perineuronal nets en anglais). Ces PNN font partie de la matrice extracellulaire et forme une structure en filet qui enveloppe le soma et les dendrites proximales des neurones, principalement les neurones PV dans M1. Ces PNN sont connus pour agir comme inhibiteur de la plasticité corticale et leur diminution ouvre une fenêtre de plasticité. Nos résultats ont montré en effet que les PNN sont réduits dans M1 au cours de l’apprentissage moteur. Nous avons également mis en évidence que la diminution de l’excitabilité des neurones PV du M1 était suffisante pour induire une diminution des PNN. Enfin,l’utilisation de l’imagerie calcique in vivo nous a permis d’enregistrer de façon longitudinale l’activité des cellules pyramidales dans M1 chez des animaux réalisant la tâche motrice. En suivant l’activité du réseau chez des souris contrôles et chez des souris déplétées en dopamine au niveau de M1, nous avons pu étudier aussi l’impact de la lésion dopaminergique à plus grande échelle. Ainsi, les analyses préliminaires montrent que l’activité des cellules pyramidales du M1 pendant l’apprentissage moteur est diminuée. Ce projet a permis de mieux comprendre le rôle de la modulation dopaminergique du M1, mettant en évidence les neurones PV comme cible de la dopamine corticale et donc comme source potentielle de dysfonctionnement dans la pathologie de M1.Parkinson's disease, which affects more than 7 million people worldwide, is caused by the progressive loss of dopamine neurons in the midbrain. In addition to the characteristic motor symptoms of the disease, Parkinson's patients also have difficulty performing complex movements requiring motor learning. The primary motor cortex (M1) is crucial for this learning, and its activity is altered in parkinsonian patients. The objective of this project was to study the targets and the mechanism of action of dopamine in M1 during motor learning. We first demonstrated that parvalbumin (PV) neurons are the major neuronal population expressing D2-like dopamine receptors in layer 5 of M1 in mice. Activation of these receptors was able to increase the excitability and synaptic transmission of PVneurons on its target cells. We then showed that learning a new fine motor taskin duced a decrease in excitability and synaptic transmission of PV neurons.Moreover, specific dopaminergic depletion in M1 prevented fine motor learning and also altered the excitability of PV neurons. These dopamine-depleted mice also showed impaired short-term plasticity of their synaptic transmission to pyramidal cells. These data show that PV neurons in M1 layer 5 undergo dopamine-dependentplasticity when learning a new fine motor task. We next focused on a feature of cortical PV neurons, the perineuronal nets (PNN). These PNN are part of the extracellular matrix and form a mesh-like structure that wraps the soma andproximal dendrites of neurons, mainly PV neurons in M1. These PNN are known to 9 act as an inhibitor of cortical plasticity and that their depletion creates a newplasticity window. Our results showed that PNN are reduced in M1 during motorlearning, opening a new plasticity window. We also showed that the decrease inexcitability of PV neurons in M1 was sufficient to induce a decrease in PNN. Finally, using in vivo calcium imaging we observed the impact of the dopaminergic lesion at a larger scale, showing that the activity of M1 pyramidal cells during motor learningis decreased. This project allowed us to better understand the role of dopamine modulation of M1 circuitry, highlighting PV as a target for cortical dopamine and thus a potential source of dysfunction in M1 pathophysiolog