New therapeutic strategies in head and neck squamous cell carcinomas

Les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) représentent le 5ème cancer le plus agressif au monde. Des résistances innées ou acquises entrainent des rechutes locales ou à distance malgré l’efficacité des traitements de référence, tels que la chirurgie, la chimiothérapie à base de cisplatine et la radiothérapie. Ces progressions sont malheureusement fatales à courte échéances.Le but de ma thèse, est donc de découvrir de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pertinentes pour les patients en impasse thérapeutique.Les lignées cellulaires CAL33 et CAL27 issues de carcinomes épidermoïdes de la langue ont été utilisées comme modèles d’étude. Des cellules résistantes à la radiothérapie et/ou au cisplatine ont été générées, pour la première fois.Mon projet de recherche repose sur l’identification de plusieurs kinases : Plk1 (Polo-like kinase), c-MET et AXL, surexprimées dans les cancers des VADS. Elles caractérisent la forte prolifération et les capacités migratoires et invasives des cellules cancéreuses. Elles sont surexprimées dans les tumeurs résistantes aux traitements de référence et une forte expression est corrélée à un mauvais pronostic vital. Mon travail comportait deux axes ;1- La compréhension des mécanismes conduisant à la surexpression de Plk12- La détermination de la pertinence du ciblage thérapeutique de Plk1, c-MET et AXL.Pour la partie 1, j’ai déterminé que la protéine « Roundabout Guidance Receptor 2 (ROBO2) », un récepteur impliqué dans l’organogenèse et le guidage axonal lors du développement est un élément clé du contrôle de l’expression de Plk1. L’inhibition par hyperméthylation ou délétion de ROBO2 dans les cancers des VADS, favoriserait la surexpression de Plk1. ROBO2 agirait donc comme un suppresseur de tumeur.Pour la partie 2, j’ai montré que l’onvansertib (ciblage de Plk1) et le cabozantinib (ciblage d’AXL et de c-MET) diminuent la prolifération et l’invasion de cellules sensibles et résistantes aux traitements de référence (cisplatine et radiothérapie) générées en laboratoire. Ces traitements induisent la mort des cellules cancéreuses avec une faible toxicité sur les cellules saines. L’onvansertib et le cabozantinib réduisent fortement la croissance et les capacités invasives de cancers des VADS expérimentaux chez la souris immunodéprimée et le poisson zèbre. Ces deux inhibiteurs sont efficaces sur des coupes 3D réalisées à partir de biopsies de patients du Centre Antoine Lacassagne. L’onvansertib montre un gain d’efficacité en combinaison avec les traitements de référence. Ces associations permettent de réduire les doses et donc les toxicités de chaque traitement tout en conservant une efficacité maximale. L’onvansertib et le cabozantinib offrent donc de nouvelles perspectives de rémissions pour les patients en impasse thérapeutique à progression sous traitement par cisplatine et radiothérapie.Head and Neck squamous cell carcinomas represent the 5th most aggressive cancer in the world. Innate or acquired resistances result in local or distant relapses following reference treatments including surgery, chemotherapy with cisplatin, and radiation therapy. Unfortunately, relapses are fatal shortly.The goal of my thesis is therefore to discover new therapeutic targets and strategies relevant for patients in therapeutic deadlock.The CAL33 and CAL27 cell lines from squamous cell carcinomas of the tongue were used as models. I derived cells resistant to radiation therapy and / or cisplatin for the first time.My research project is based on the identification of several kinases: Plk1 (Polo-like kinase), c-MET and AXL, overexpressed in HSNCC tumors. They are overexpressed in tumors resistant to standard treatments and high expression is correlated with a poor vital prognosis. My work had two axes.1- Understanding the mechanisms leading to the overexpression of Plk12- Determining the relevance of the therapeutic targeting of Plk1, c-MET and AXL.For Part 1, I determined that the protein "Roundabout Guidance Receptor 2 (ROBO2)", a receptor involved in organogenesis and axonal guidance during development, is a key component in controlling Plk1 expression. Inhibition by hypermethylation or deletion of ROBO2 in HSNCC cancers, would promote the overexpression of Plk1. ROBO2 would therefore act as a tumor suppressor.For Part 2, I showed that onvansertib (targeting Plk1) and cabozantinib (targeting AXL and c-MET) decrease the proliferation and invasion of sensitive and treatment-resistant cells (cisplatin and radiotherapy) that I generated in the laboratory. These treatments induce the death of cancer cells with low toxicity on normal cells. Onvansertib and cabozantinib strongly reduce the growth and invasiveness of experimental HNSCC tumors in nude mice and zebrafish. These two inhibitors are effective on 3D sections from biopsies of patients treated at the Cancer Center of Nice (Centre Antoine Lacassagne). Onvansertib shows a gain in efficacy in combination with standard treatments. These combinations make it possible to reduce the doses and therefore the toxicities of each treatment while maintaining maximum effectiveness. Therefore, onvansertib and cabozantinib offer new perspectives for patients with therapeutic deadlock on treatment with cisplatin and radiotherapy