Identification and characterization of genes controlling energy homeostasis in Drosophila melanogaster

Energy homeostasis is a fundamental property of all organisms. It includes the ability to control storage and mobilization of fat, mainly triacylglycerols (TAG). A genome-wide comparative transcriptome analysis with fed and starved adult Drosophila flies was performed. Nutritionally regulated genes were identified and a subset was functionally characterized. The starvation-induced brummer (bmm) gene encodes the lipid droplet-associated TAG lipase Brummer, a homolog of the human ATGL protein. Overexpression of bmm depletes fat stores, whereas bmm loss-of-function causes obesity in the fly. The results indicate that bmm acts as an evolutionary conserved key regulator of Drosophila fat storage control. The only bmm paralogue in fly, doppelgänger von brummer (dob), is also upregulated under food-deprivation and exerts a Bmm-like TAG lipase activity in vivo. However, flies lacking both Bmm and Dob activities mobilize their TAG storage during food-deprivation. Thus, additional TAG lipases contribute to starvation-induced TAG mobilization in flies. Therefore, the Drosophila mutant of the homologue of the Hormone sensitive lipase, a key enzyme in mammalian lipolysis, was generated to further elucidate the lipolytic cascade in Drosophila. At the lipid droplet surface, Bmm antagonizes the function of the Drosophila PAT domain protein Lsd-2. Overexpression of Lsd-2 results in excessive TAG storage, whereas Lsd-2 mutants are lean. The lean phenotype of Lsd-2 mutant flies is reminiscent of mice deficient for the mammalian Lsd-2 homologue Perilipin, suggesting that Lsd-2 operates in a Perilipin-like manner by modulating the rate of lipolysis. The functional characterization of bmm and Lsd-2 suggests that the surface of lipid droplets represents an evolutionary conserved intracellular compartment boundary involved in the control of lipolysis. This observation emphasizes the value of Drosophila as a model organism to be used for research in energy homeostasis and metabolic disease.Energiehomöostase ist eine grundlegende Eigenschaft aller Organismen. Sie beinhaltet die kontrollierten Speicherung und Mobilisierung von Fett, hauptsächlich Triglyzeride (TAG). In einer genomweiten Transkriptomanalyse mit adulten Drosophila Fliegen wurden ernährungsabhängig-regulierte Gene identifiziert und funktionell untersucht. Das hungerinduzierte brummer Gen (bmm) kodiert für die Fetttröpfchen-assoziierte TAG Lipase Brummer, ein Homolog des humanen ATGL-Proteins. Überexpression von bmm verringert den Speicherfettgehalt, dagegen führt der Verlust der bmm Aktivität zu fettleibigen Fliegen. Diese Ergebnisse zeigen, daß bmm ein evolutionär konserviertes Schlüsselprotein der Fettspeichkontrolle von Drosophila ist. Das einzige bmm Paralog in der Fliege, doppelgänger von brummer (dob), ist ebenfalls hungerinduziert und zeigt Bmm-ähnliche TAG Lipase Aktivität in vivo. Allerdings mobilisieren Fliegen, denen sowohl Bmm und Dob Aktivität fehlt ihre Fettreserven unter Hungerbedingungen. Daher müssen weitere TAG Lipasen in die hungerinduzierte Fettmobilisierung der Fliege involviert sein. Um die lipolytische Kaskade weiter zu untersuchen, wurde eine Mutante für das Drosophila Homolog der Hormon Sensitiven Lipase, ein Schlüsselenzym der Säugerlipolyse, generiert. Auf der Oberflächen von Fettspeichertröpfchen wirkt Bmm antagonistisch zur Funktion des Drosophila PAT Domänen Proteins Lsd-2. Überexpression von Lsd-2 resultiert in erhöhter Fetteinlagerung, während Lsd-2 Mutanten dünn sind. Der Phänotyp von Lsd-2 Mutanten ähnelt dem Phänotyp von Mäusen defizient für das Lsd-2 Säugerhomolog Perilipin. Dies weißt darauf hin, daß Lsd-2 in einer Perilipin-ähnlichen Weise die Lipolyse moduliert. Die funktionelle Charakterisierung von bmm und Lsd-2 etabliert die Oberfläche der Fettspeichertröpfchen als eine evolutionär konservierte Kompartimentgrenze wichtig für die Kontrolle der Lipolyse und unterstreicht den Wert von Drosophila als ein Modellorganismus der Energiehomöostaseforschung