Building blocks in the synthesis of Carolacton

Das Polyketid Carolacton ist eine besonders interessante Substanz isoliert aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum, welches eine reichhaltige Quelle von Sekundärmetaboliten darstellt.[1] Es hat sich gezeigt, dass das Molekül fähig ist, essentielle Signalübertragungen in Bakterien zu stören und reduziert somit die Überlebensfähigkeit von Streptococcus mutans Biofilmen, welches der Hauptverursacher von dentalem Karies ist.[2] Ferner verhindert Carolacton nahezu den kompletten Wachstum von Streptococcus pneumonia, einen der lebensbedrohlichsten Mikroorganismen, gleichzeitig ist es nicht cytotoxisch. Da Carolacton des Weiteren den Wachstum und die Überlebensfähigkeit von weiteren wichtigen Streptokokken beeinflußt, ist es als potentieller Wirkstoff in den Fokus der Wissenschaft gerückt.[3] Carolacton wurde bereits in einer Totalsynthese von SCHMIDT und KIRSCHNING synthetisiert.[4] Wir entwickelten jedoch einen alternativen Syntheseweg, der es erlaubt, die stereogenen Zentren zu variieren und so die Synthese von weiteren Derivaten zur Bioaktivitätsanalyse zu ermöglichen. Das Molekül wurde in drei Teile unterteilt. Fragment 1 stellt eine ungesättigte Dihydroxycarbonsäure dar, welche in einer dreistufigen Synthese nach JÄGER und HÄFELE dargestellt wurde.[5] Für die Synthese von Fragment 2 sind verschiedene Syntheserouten versucht worden, die sowohl metallkatalysierte Schlüsselstufen, als auch borankatalysierte Synthesen enthalten. Die Bildung des Lactonrings durch Kopplung von Fragment 1 und Fragment 2 sollte durch Veresterung und Ringschlussmetathese als finalen Schritt realisiert werden. Die Realisierbarkeit wurde durch die Herstellung einer Modellverbindung getestet. Ebenso wurden Studien zur Einführung der Seitenkette mittels Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion durchgeführt. Die Synthese von Fragment 3, welches die Seitenkette darstellt, war nicht Teil dieser Arbeit, sondern wurde von SURAPRANEMI aus selbigem Arbeitskreis behandelt. Es wurde außerdem ein fluoreszenz-markiertes Derivat des Carolactons angefertigt, um Studien zum Aktivitätsmechanismus des Carolactons gegen diverse Mikroorganismen durchzuführen. Ergebnisse hierzu lagen bei Abschluss der Arbeit noch nicht vor, werden aber voraussichtlich in naher Zukunft von WAGNER-DÖBLER veröffentlicht.The polyketide Carolacton is a particular interesting substance out of the rich pool of secondary metabolites isolated from the myxobacteria Sorangium cellulosum.[1] The molecule was shown to effectively disturb essential bacterial signalling pathways and thus severly reduces the viability of the microorganism S. mutans biofilms, which is the main cause of dental plaque.[2] Moreover carolacton almost completely abolish growth of Streptococcus pneumoniae, one of the most life-threatening bacterial pathogens, and was verified to be non-cytotoxic. As carolacton influences growth and viability of further important streptococci the substance has potential to be used as a drug against these important pathogens.[3] Carolacton has been synthesized recently by a consecutive plan.[4] We designed a different synthetic plan, aimed to allow easy generation of derivatives to test the structural requirements for activity. The target was divided into three building blocks. Building block 1 is an unsaturated Dihydroxycarbonic acid and was synthesized in a three step synthesis by the description of JÄGER and HÄFELE.[5] For the synthesis of building block 2 are described various applications, which include metal catalysed keysteps as well as borane catalysed reactions. The formation of the lactone ring by coupling building block 1 with building block 2 was thought to be realized by esterification and ringclosing metathesis, which should furnish the final product. This was tested in a model compound as well as the introduction of the model sidechain with Nozaki-Hiyama-Kishi-reaction. Building block 3, which constitutes the side chain, was not part of this thesis, but the work of SURAPRANEMI from the same workgroup. Besides from that a fluorescence labeled Carolacton derivative was synthesized, to test the activity mechanism of Carolacton towards biofilm building of several microorganisms. The biological study of this derivative was not done, when finishing this thesis and will probably be published in the near future by WAGNER-DÖBLER