Syntheses of novel 4-azapaullones as potential antitrypanosomal agents

Bestimmte Paullone hemmen die Trypanothionsynthetase, ein für Krankheitserreger aus den Familien der Trypanosomen und Leishmanien essentielles Enzym. Paullone sind auch Inhibitoren humaner Kinasen, was Ursache für unerwünschte toxische Wirkungen sein könnte. Seit dem Jahr 2004 ist bekannt, dass das Grundgerüst der 4-Azapaullone im Gegensatz zu den 4-carbanalogen Verbindungen keine inhibitorische Aktivität gegenüber den CDK1-, CDK5- und den GSK-3-Proteinkinasen aufweist. Das Ziel dieser Arbeit bestand daher in der Synthese neuer 4-Azapaullone als potentiell antitrypanosomale Wirkstoffe unter Verbesserung des Toxizitätsprofils. Des Weiteren zeigen Paullon-Chalkon-Hybride gute antileishmanielle und antitrypanosomale Effekte. Die Kombination der Strukturmerkmale der 4-Azapaullone und der Paullon-Chalkon-Hybride stellte einen Schwerpunkt dieser Arbeit dar. 4-Azapaullon-Chalkon-Hybride wurden synthetisiert und biologisch evaluiert. Ein 4-Azapaullon-Chalkon-Hybrid stellt dabei die potenteste Verbindung mit einem EC50-Wert von 180 nM dar und wirkt nicht zytotoxischen auf primäre Mausmakrophagen. Es wurden auch 4-Azapaullon-Zimtsäureamid-Hybride hergestellt, die ebenfalls auf ihre antitrypanosomalen Aktivitäten untersucht. Bei dieser Substanzklasse weist wieder eine in 11-Position substituierte Verbindung die beste Wachstumsinhibition an T. b. brucei-Parasiten auf. Mit einem EC50-Wert von 120 nM ist ein Vertreter dieser Klasse die aktivste Substanz, die im Rahmen dieser Arbeit entstand. Diese weist gleichfalls keine Zytotoxizität an Mausmakrophagen auf. Die Inhibition des potentiellen Targets, der Trypanothionsynthetase (TryS), konnte anhand von Enzymaktivitätsmessungen mit den synthetisierten Verbindungen nicht bestätigt werden. Die Substanzen weisen keine signifikante Verminderung der TryS-Aktivität auf. Bisher konnte kein adressiertes Target identifiziert werden, welches zur Wachstumsinhibition der T. b. brucei-Parasiten durch die entsprechenden Verbindungen führt.Certain paullones inhibit the trypanothione synthetase, which is an essential enzyme of protozoan parasites of the genus Trypanosoma and Leishmania. However, paullones also inhibit human protein kinases. This biologival activity may cause undesirable toxic side effects. In 2004 it was reported that 4-azapaullones do not inhibit CDK1, CDK5 and GSK-3 protein kinases in contrast to the 4-carbanaloga. The aim of the study reported here was the synthesis of novel 4-azapaullones as potential antitrypanosomal drugs with an improvement of the toxic profile. Furthermore paullone-chalcone-hybrides have been described as antileishmanial and antitrypanosomal agents. The combination of the structural features of the 4-azapaullones and the paullone-chalcone-hybrides represented a focus of this work. The 4-azapaullone-chalcone-hybrides were synthesized and evaluated biologically. A 4-azapaullone-chalcone-hybride is one of the most potent substances with an EC50 value of 180 nM showing no cytotoxic effects on primary mouse macrophages. By retaining the alpha,beta-unsaturated carbonyl function within the sidechain, 4-azapaullone-cinnamamide-hybrides were synthesized and evaluated biologically, as well. Among this class of substances a derivative which is likewise substituted in 11-position shows considerable growth inhibition of T. b. brucei parasites. With an EC50 value of 120 nM one substance of this class is the most potent substance synthesized in this work, exhibiting no cytotoxicity towards murine macrophages. The inhibition of the potential target, the trypanothione synthetase (TryS), could not be confirmed by enzyme activity measurements with the synthesized compounds. The substances exhibit no significant reduction of the TryS activity. Until now no target has been identified, which could explain the T. b. brucei growth inhibition of the compounds