Die Mengen von intrahepatischem Antigen, präsentiert durch Hepatozyten, reguliert CD8+ T-Zell vermittelte Immunantworten in vivo

The immune system maintains the integrity of the host towards invading pathogens. However, frequently a failure of immunity towards pathogens is observed which causes a chronic state of infection. This phenomenon often occurs during viral hepatitis. CD8+ T cells are crucial mediators of the antiviral immune response, yet, the majority of patients progresses towards chronic infection. As a consequence, antigen specific CD8+ T cells undergo exhaustion and are not capable to eliminate the virus. A suggested cause for an acute failure is a local anti-inflammatory effect of the liver itself. Indeed, expression of anti-inflammatory cytokines inside the liver creates a tolerogenic milieu. However, factors which mediate the outcome of immunity remain elusive. To investigate intrahepatic immunity, a transgenic mouse model that allows inducible expression of antigen in hepatocytes was used. By stochastic transgene activation, different frequencies of antigen presenting cells were established. Thus, the model was used to investigate the impact of different antigen burden towards responding CD8+ T cells in the liver. Thereby, a failure of endogenous CD8+ T cells could be demonstrated towards antigen expressing hepatocytes. Intrahepatic immune responses were achieved upon adoptive transfer of antigen specific CD8+ T cells into antigen expressing mice. However, CD8+ mediated clearance of antigen presenting target cells only occurred if T cells were exposed to low numbers of antigen presenting cells. In the presence of low numbers of expressing hepatocytes a protective immunity was established, while high numbers induced a failure of clearance led to systemic exhaustion and depletion of antigen specific CD8+ T cells. Even in vitro generated T effector cells underwent exhaustion when challenged by high antigen burden. These results demonstrate a significant role for the concentration of antigen to regulate both course and outcome of CD8+ T cell mediated immunity inside the liver.Die Mengen von intrahepatischem Antigen, präsentiert durch Hepatozyten, reguliert CD8+ T-Zell vermittelte Immunantworten in vivo Das Immunsystem gewährleistet die Aufrechterhaltung der Integrität des Wirts gegenüber Pathogenen. Dennoch wird häufig eine fehlerhafte Immunantwort beobachtet, die zu einer chronischen Infektion führt. Ein Beispiel dafür ist die virale Hepatitis, bei der CD8+ T-Zellen eine entscheidende Rolle der antiviralen Immunantwort spielen. Viele Infektionen sind von einer fehlerhaften T-Zellantwort begleitet. CD8+ T–Zellen können das Virus nicht eliminieren und unterlaufen zelluläre Erschöpfung. Der Fehler virus-spezifischer CD8+ T-Zellen beruht auf einem lokalen anti-inflammatorischen Effekt, der Leber selbst. Die Leber exprimiert konstitutiv anti-inflammatorische Zytokine, die ein tolerantes Milieu ausbilden. Die Parameter, die sowohl den Verlauf als auch den Ausgang einer Immunantwort nach Leberinfektion regulieren, sind weitgehend unverstanden. Zur Analyse solcher Faktoren, wurde in der vorliegenden Arbeit ein transgenes Mausmodell verwendet, das eine leberspezifische de novo Expression von Antigen in Hepatozyten erlaubt. Durch stochastische Aktivierung der Transgenexpression wurden Bedingungen etabliert, die zu unterschiedlichen Frequenzen von Antigen-exprimierenden Hepatozyten führen. Anhand dieses Modells konnten der leberspezifischer Einfluss und die Rolle unterschiedlicher Frequenzen antigenpräsentierender Zellen auf die zelluläre Immunität untersucht werden. Nach Transplantation antigenspezifischer T-Zellen konnte die Induktion leberspezifischer Immunantworten beobachtet werden. Transplantierte Zellen eliminierten geringe Zahlen antigenexprimierender Zellen und bildeten eine Gedächtnispopulation, wohingegen hohe Antigenkonzentrationen Erschöpfung spezifischer CD8+ Zellen induzierten. Selbst Transplantation prä-aktivierter CD8+ Zellen führte zu zellulärer Erschöpfung, wenn diese gegenüber hohen Antigenmengen exponiert waren. Somit zeigt die vorliegende Arbeit einen signifikanten Einfluss der Antigenmenge auf den Verlauf adaptiver Immunantworten innerhalb der Leber