Die Wechselbeziehung zwischen autoreaktiven T Zellen und alveolaren Typ II Epithelzellen in Entzündungs- und Toleranzreaktionen

It is well established, that the lung is an organ with tolerogenic properties to avoid an immunological collapse due to infection and inflammation. However, little is known about the mechanisms underlying peripheral tolerance induction in the lung. To dissect the immunological and molecular mechanisms underlying autoimmune-mediated lung disease, CD4+ T cell reactivity to a lung-specific antigen was studied by transgenic expression of hemagglutinin (HA) in alveolar type II epithelial cells. Concomitant expression of HA and a MHC class II-restricted T cell receptor specific for HA in double transgenic mice resulted in a severe immune-mediated interstitial lung disease. Despite aggressive and rapid progression of inflammation in lung of young mice, the pulmonary inflammation reached a plateau state in elder mice, suggesting the induction of peripheral tolerance mechanisms. Extensive immunological characterization of self-reactive CD4+ T cells isolated from the inflamed lung and global gene expression profiling suggested the induction of functional regulatory T cells in the site of inflammation. Establishing a new protocol to isolate highly pure and vital alveolar type II epithelial cells ex vivo, enabled us to characterize the role of alveolar type II epithelial cells in disease progression and immune regulation. We show that alveolar type II epithelial cells are capable to induce antigen-specific T cell proliferation. Moreover, alveolar type II epithelial cells from diseased mice have a reduced capacity to stimulate naïve and pre-activated self-reactive CD4+ T cells and exhibit broad changes in their gene expression profile in comparison to alveolar type II epithelial cells derived from healthy control mice. Furthermore, alveolar type II epithelial cells from diseased mice secrete soluble factors that down modulate T cell proliferation. Data obtained by extensive functional and molecular characterization suggest an important role of alveolar type II epithelial cells for the induction of T cell tolerance and immune regulation in the lung.Immer mehr Anzeichen deuten darauf hin, dass die Lunge ein Organ mit tolerogenen Eigenschaften ist, um den immunologischen Kollaps, der durch Infektionen und Entzündungen verursacht werden könnte, zu vermeiden. Über die Mechanismen, die zu einer peripheren Toleranzinduktion in der Lunge führen ist allerdings wenig bekannt. Um die immunologischen und molekularen Mechanismen einer autoimmunvermittelten Lungenerkrankung zu untersuchen, wurde die CD4+ T-Zellreaktivität gegenüber des Hämagglutinins (HA) untersucht, welches in den alveolaren Typ II Epithelzellen transgen exprimiert wird. Die gleichzeitige Expression von HA und einem MHC Klasse-II-restringierten T-Zellrezeptor spezifisch für das HA in doppeltransgenen Mäusen führt zu einer schwerwiegenden T-Zellvermittelten interstitiellen Lungenerkrankung. Trotz der schnell fortschreitenden und aggressiven Entzündung der Lungen in jungen Mäusen, stagniert diese in älteren Tieren und lässt auf die Induktion von peripheren Toleranzmechanismen schließen. Intensive immunologische Untersuchungen der selbstreaktiven CD4+ T-Zellen aus den erkrankten Lungen und das Erstellen eines Genexpressionsprofils dieser Zellen ließen den Schluss zu, dass während des Entzündungsprozesses funktionelle, regulatorische T-Zellen induziert werden. Die Etablierung eines neuen Protokolls zur Isolierung reiner und vitaler alveolar Typ II Epithelzellen ex vivo ermöglicht uns die Rolle der Typ II Pneumozyten während der Entzündungsprozesse und Immunregulation zu charakterisieren. Wir zeigen hier, dass alveolare Typ II Epithelzellen aus gesunden Lungen die Fähigkeit haben eine antigenspezifische T-Zellantwort auszulösen, aber im Gegenzug dazu die Typ II Pneumozyten aus den erkrankten Lungen eine verminderte Stimulationsfähigkeit aufweisen und Faktoren sekretieren, die die T-Zellproliferation hemmen können. Weitere vergleichende, molekulare und funktionelle Analysen der alveolaren Typ II Epithelzellen aus gesunden und erkrankten Lungen deuten auf eine wichtige Rolle der alveloar Typ II Epithelzellen bei der Induktion von T-Zelltoleranz und der Immunregulation der Lunge hin