Die Rolle des anti-inflammatorischen Zytokins IL-37 und des pharmakologischen NLRP3 Inflammasome Hemmer OLT1177 auf Neuroinflammation und Neurodegeneration

Understanding neuroinflammation and neurodegeneration is one of the main goals of today's research. The outdated view of the brain as an immune-privileged tissue no longer fits the times. In addition to neuronal cells, the brain contains glial cells, providing neuronal support and controlling the homeostasis within the brain tissue. If the balance of homeostasis is disturbed as upon acute pathogen infection or stress reactions in the periphery, an immune response is triggered in the central nervous system (CNS) resulting in neuroinflammation. The ratio of secreted pro- and anti-inflammatory cytokines is of importance, which, with increased release of pro-inflammatory cytokines favors the inflammatory milieu. Prolonged or chronic neuroinflammation can lead to neurodegeneration as is seen in several CNS-specific diseases, such as Alzheimer's disease. This age-related form of dementia reflects today’s picture of increased emergence of cognitive decline in older society and demonstrates age as a risk factor for neurodegenerative diseases and neuroinflammatory processes. Inflammation in the brain is therefore one of the main targets in the exploration of new therapeutic approaches. Microglial cells are the primary resident immune cells of the brain. During inflammatory processes in the brain tissue, microglia are activated and can rapidly resolve the acute pathology by secreting inflammatory mediators and participating in the clearing of cellular debris. However, in case of excessive or persistent inflammation, microglial cells remain in this activated form and are then more likely to be a driver of neuroinflammation, instead to their beneficial role of rapidly resolving it. IL-37 is a recently described anti-inflammatory cytokine capable of limiting exaggerated inflammatory processes. In the following studies, mouse models were used which either produce the human cytokine IL-37 and/or have human mutations of the APP and presenilin-1 genes. IL-37 transgenic animals were evaluated for microglial activation and neuroinflammation in acute or chronic conditions. These animals exhibited reduced neuroinflammation and improved or rescued performance with respect to cognitive deficits. In the second part, a similar result was shown in the chronic condition of the transgenic mice, which serve as a model of Alzheimer's disease, by reducing neuroinflammation with an inflammation inhibitor given via the diet. In a final experiment, multiple physical and cognitive training in a spatial memory test showed a positive effect on cognitive deficits in the Alzheimer mouse model.Das Verständnis über den Zusammenhang von Neuroinflammation und Neurodegeneration ist zentrales Forschungsgebiet heutiger Neurowissenschaften, vor allem vor dem Hintergrund einer starken Zunahme neurodegenerativer Erkrankungen. Dabei hat sich bereits jetzt gezeigt, dass die Sichtweise des Gehirns als immunprivilegiertes Gewebe nicht mehr zeitgemäß ist. Weiterhin haben die Forschungsergebnisse der letzten Jahre gezeigt, dass man neben Neuronen auch die Gliazellen des Gehirns für die Physiologie und für die Pathophysiologie von Gehirnprozessen und –erkrankungen berücksichtigen muss. Vor allem sind Gliazellen wichtig die Homöostase innerhalb des Hirngewebes zu kontrollieren und Aufrechtzuerhalten. Wird das Gleichgewicht der Homöostase gestört, wie bei einer akuten Erregerinfektion oder bei Stressreaktionen in der Peripherie, wird im zentralen Nervensystem (ZNS) eine Immunreaktion ausgelöst, die zu einer Neuroinflammation führt. Dabei ist das Verhältnis von sezernierten pro- und anti-inflammatorischen Cytokine von Bedeutung, da eine vermehrte Freisetzung von pro-inflammatorischen Cytokinen das entzündliche Milieu im ZNS begünstigt. Eine anhaltende oder chronische Neuroinflammation kann zur Neurodegeneration führen, wie sie bei mehreren ZNS-spezifischen Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit, zu beobachten ist. Diese altersbedingte Form der Demenz ist mit einem zunehmenden kognitiven Verfall assoziiert und stellt ein riesiges gesellschaftliches wie individuelles Problem unserer heutigen Gesellschaft da. Entzündungsprozesse im Gehirn zu verstehen ist daher eines der Hauptziele bei der Erforschung neuer therapeutischer Ansätze. Von zentraler Bedeutung für den Ursprung, aber auch die Kontrolle über entzündliche Reaktion im Gehirn sind Mikrogliazellen, die primären residenten Immunzellen des Gehirns. Bei entzündlichen Prozessen im Hirngewebe werden Mikrogliazellen aktiviert und können die akute Pathologie schnell beheben, indem sie Entzündungsmediatoren absondern und sich an der Beseitigung von Zelltrümmern beteiligen. Im Falle einer übermäßigen oder anhaltenden Entzündung bleiben die Mikrogliazellen jedoch in dieser aktivierten Form und sind dann eher eine Triebkraft der Neuroinflammation als ihre nützliche Rolle bei der schnellen Behebung der Entzündung. IL-37 ist ein kürzlich beschriebenes entzündungshemmendes Cytokine, welches in der Lage ist, übertriebene Entzündungsprozesse zu begrenzen. In den hier beschriebenen Studien wurden Mausmodelle verwendet, die entweder das menschliche Cytokine IL-37 produzieren und/oder menschliche Mutationen der APP- und Presenilin-1-Gene aufweisen. Die IL-37-transgenen Tiere wurden in dieser Arbeit auf Mikrogliaaktivierung und Neuroinflammation unter akuten oder chronischen Bedingungen untersucht. Diese Tiere zeigten eine verringerte Neuroinflammation und eine verbesserte oder gerettete Leistung in Bezug auf kognitive Defizite. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein ähnliches Ergebnis im chronischen Zustand der transgenen Mäuse, die als Modell für die Alzheimer-Krankheit dienen, gezeigt, indem die Neuroinflammation mit einem über die Ernährung verabreichten Entzündungshemmer reduziert wurde. In einer letzten Experimentserie zeigte ein mehrfaches körperliches und kognitives Training in einem räumlichen Gedächtnistest eine positive Wirkung auf die kognitiven Defizite im Alzheimer-Mausmodell