Estudo clínico longitudinal da Doença de von Hippel-Lindau (VHL) e criação de uma base de dados nacional para registro das famílias com VHL

Orientador: Prof. Dr. Odery Ramos JúniorCoorientador: Prof Dr. José Cláudio Casali da RochaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde. Defesa : Curitiba, 18/03/2022Inclui referênciasResumo: Introdução: a doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença hereditária autossômica dominante causada por mutações germinativas no gene VHL, que predispõe indivíduos a desenvolver uma série de lesões típicas durante a vida. Manifestações clínicas comuns incluem: hemangioblastomas (HB) de sistema nervoso central (SNC) e retina (HR); feocromocitoma (FEO) e paragangliomas; carcinoma de células renais tipo células claras (CCRcc); cistos renais e pancreáticos (CRP); e tumores neuroendócrinos do pâncreas (TNP). A primeira maior caracterização da síndrome VHL no Brasil foi publicada em 2003 e incluiu 20 famílias. O objetivo deste estudo é estender tal coorte a fim de incluir famílias adicionais e sistematicamente coletar características clínicas e moleculares dos pacientes com VHL para organização de um registro nacional de VHL (VHLBR). Método: pacientes com VHL foram verificados, inicialmente, através de revisão de prontuários a partir do encaminhamento de especialistas médicos, bem como por meio de redes sociais de apoio às famílias com VHL no Brasil. Após a definição de inclusão no estudo, as famílias foram acompanhadas prospectivamente quanto às manifestações clínicas da síndrome, tratamentos realizados e protocolos de acompanhamento. Estatística descritiva com frequências e porcentagens foi utilizada para apresentar os dados. Resultados: um total de 142 participantes com VHL provenientes de 62 famílias brasileiras não relacionadas foram incluídos. A idade média da coorte foi de 43 anos, sendo composta por 53,5% de mulheres e 46,5% de homens. Dezesseis indivíduos (11,3%) eram suspeitos para casos de novo de doença de VHL e cerca de 53,2% referiram o Sistema Único de Saúde como o principal acesso a assistência médica. Cento e vinte e oito participantes (90,1%) tinham manifestações clínicas da doença e 14 (9,9%) eram portadores assintomáticos. A média de idade de início do quadro clínico foi de 28,8 anos e o HB de cerebelo (30,5%) foi a primeira manifestação mais comumente relatada, seguida por HR (16,4%). De acordo com o fenótipo familial, 50 famílias (81%) foram classificadas como VHL tipo 1, 7 famílias (11%) como VHL tipo 2A e 5 famílias (8%) como VHL tipo 2B. HB de SNC foi a manifestação mais comum apresentada por 91 pacientes (71%) seguida por múltiplos CRP (48,4%), HR (39,8%), CCRcc (28,9%), FEO (12,5%) e TNP (7,8%). A mediana de idade de óbito foi de 43 anos (variando de 22 a 73 anos) e as causas mais frequentes foram complicações relacionadas aos HB de SNC (38,5%) e progressão do CCRcc (25,6%). Dos 97 participantes com variantes patogênicas do gene VHL identificadas, 51 (52,6%) apresentavam variantes do tipo missense, 22 (22,7%) grandes deleções, 10 (10,3%) frameshift, 7 (7,2%) em sítio de splice, 4 (4,1%) nonsense e 3 (3,1%) in-frame del. O acompanhamento das famílias foi avaliado conforme a frequência de consultas, especialidade médica de referência e rotina de exames. De todos os participantes, 115 (81%) relataram pelo menos um médico responsável pelo acompanhamento ambulatorial, porém, 69 (60%) destes pacientes não reportaram regularidade para consultas tampouco para exames laboratoriais ou de imagem. Conclusões: constituímos a maior coorte prospectiva de famílias com VHL no Brasil através do VHLBR a fim de orientar políticas dirigidas de assistência oncogenética ao VHL no Brasil, já que, embora tenhamos tido avanços nos métodos diagnósticos e protocolos de seguimento, nossos achados sugerem uma lacuna no acompanhamento clínico regular das famílias. Como a assistência à doença VHL é complexa, isso reforça a necessidade de um programa de triagem clínico-radiológico viável e adaptado às múltiplas realidades brasileiras.Abstract: Introduction: von Hippel-Lindau (VHL) disease is an autosomal dominant disorder caused by germline VHL gene mutations, which predisposes individuals to multiple typical lesions throughout lifetime. The common manifestations of this disease include hemangioblastomas (HB) of the central nervous system (CNS) and retina (RH); pheochromocytoma (PHEO) and paragangliomas; clear cell renal cell carcinoma (ccRCC); renal and pancreatic cysts (RPC) and pancreatic neuroendocrine neoplasm (PNEN). The first main characterization of VHL in Brazil was published in 2003 and included 20 families with a history of VHL. The aim of this study was to expand the previous Brazilian cohort in order to include more families, as well as to collect prospectively both clinical and molecular characteristics of patients with VHL to build the VHL Brazilian Registry (VHLBR). Methods: patients with VHL were selected through review of data from medical records of experts and from social networks of support for families with VHL in Brazil. After definition of inclusion in the study, these families were prospectively monitored regarding clinical manifestations of the syndrome, treatments performed and follow-up. Descriptive statistics such as frequencies and percentages were used to describe data. Results: a total of 142 subjects representing 62 unrelated Brazilian families with VHL were registered. The mean age was 43 years old, with 53.5% of women and 46.5% of men. De novo cases of VHL were suspected in sixteen individuals (11.3%) and Brazilian Unified National Health System was the care provider for more than half of the families (53.2%). One hundred-twenty-eight individuals (90.1%) had at least one VHL-related clinical lesion and 14 (9.9%) were asymptomatic carriers. According to the familial phenotype, 50 families were categorized in VHL type 1 (81 %), seven in type 2A (11 %) and five in type 2B (8%). The mean age of VHL onset was 28.8 years old and cerebellar HB (30.5%) was the most frequently reported manifestation, followed by RH (16.4%). CNS HB was the most common manifestation occurring in 91 (71%) patients, followed by multiple RPC (48.4%), RH (39.8%), ccRCC (28.9%), PHEO (12.5%) and PNEN (7.8%). The median age of death was 43 years old (with ages ranging from 22 to 73 years old) and the most frequent causes of VHL-related death were complications of CNS HB (38.5%) and the progression of ccRCC (25.6%). Of the 97 subjects whose presence of VHL variants was confirmed, 51 (52.6%) had missense variants, 22 (22.7%) had large deletions, 10 had (10.3%) frameshift, 7 had (7.2%) splice site, 4 had (4.1%) nonsense and 3 had (3.1%) in-frame deletion. The surveillance of VHL was evaluated according to the frequency of medical appointments and examination routine. Of all participants, 115 (81%) had at least one physician responsible for their outpatient follow-up; however, 69 (60%) of them did not report regular frequency in undergoing imaging or laboratory tests. Conclusions: we built the largest prospective VHLBR from families with VHL, which will be helpful to guide policies for v H l care and oncogenetics in Brazil. Although there have been improvements in diagnosis and clinical screening methods, our findings suggest a gap in regular clinical follow-up of families with VHL. Since VHL care is complex, this emphasizes the need to build a clear and feasible clinical-radiological screening program for VHL-related lesions adapted for multiple Brazilian realities