Associação entre antígeno leucocitário humano e reação cutânea adversa associada ao uso de medicamentos anticrise epiléptica

Orientador: Prof. Dr. Carlos Eduardo Soares SilvadoCoorientadora: Prof. Dra. Cristina de Queiroz Carrascosa Von GlehnTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde. Defesa : Curitiba, 18/08/2021Inclui referências: p. 135-157Resumo: O objetivo deste trabalho é descrever a apresentação clínica das reações cutâneas adversas (RCAs) a medicamentos anticrise (MAC) e avaliar a associação entre este evento e alelos do sistema de antígeno leucocitário humano (HLA). Para isso adotou-se uma metodologia de estudo observacional do tipo caso-controle. Os casos (RCA+) foram identificados por busca ativa em quatro centros hospitalares da cidade de Curitiba-PR de pacientes com história de RCA instalada em até 12 semanas do início do tratamento com MAC. Os grupos controles foram constituídos de pacientes com epilepsia sem história de RCA (RCA-) em atendimento no ambulatório de neurologia do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná e por indivíduos saudáveis cadastrados no Registro Nacional de Doadores Voluntários de Medula Óssea dos estados do Paraná e Santa Catarina. Todos os indivíduos foram avaliados por sequenciamento de nova geração em alta definição para os genes HLA-A, B, C, DQB1 e DRB1; os pacientes RCA- e RCA+ foram sequenciados também para os genes HLA-DPA1, DPB1, DQA1, DRB3, DRB4 e DRB5. Um código em linguagem R foi desenvolvido para avaliar a associação entre frequência de indivíduos portadores de cada alelo e RCA. Foram incluídos 109 indivíduos RCA+, 99 RCA- e 3965 doadores de medula óssea. Os MACs mais frequentemente associados a RCA foram carbamazepina (48% dos casos), lamotrigina (23%), fenitoína (18%), fenobarbital (14%) e oxcarbazepina (5%). Formas graves de RCA acometeram 39 (36%) pacientes. O exantema maculopapular induzido por oxcarbazepina ou carbamazepina ocorreu mais cedo do que o induzido por outras MACs (mediana de uma e três semanas, respectivamente) (p=0,006). Todos os pacientes com história de sensibilidade cruzada expostos a carbamazepina apresentaram RCA por este MAC. A sensibilidade cruzada ocorreu mais comumente entre pacientes com síndrome de Stevens-Johnson (29%) e sobreposição de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (50%) do que com exantema maculopapular (8%) (p=0,01). Os principais alelos associados a maior risco de RCA foram A*02:05 (OR=6,3; p=0,019) e DPA1*02:02 (OR=5,1, p=0,0008) para carbamazepina ou oxcarbazepina; B*53:01 (OR=47,8, p=0,014) para oxcarbazepina, associação DPA1*03:01/DPB1*105:01 (OR=20,4, p=0,006) para fenobarbital, DRB1*04:02 (OR=20,2, p= 0,01) para exantema maculopapular por fenitoína e B*35:02 (OR=24,6, p=0,005) para síndrome de Stevens Johnson por carbamazepina. Por outro lado, os alelos B*41:01 (OR=0,07; p=0,01) e C*17:01 (OR=0,095, p=0,008) estiveram associados a tolerância aos MACs mais frequentemente associados a RCA. Na comparação entre a população saudável e pacientes com epilepsia, observou-se que os alelos A*31:01 (OR=2,39, p=0,000003) e DQB1*04:02 (OR=1,7; p=0,007) estiveram associados a maior risco de epilepsia e os alelos A*24:02 (OR=0,5, p=0,0026) e DRB1*14:01 (OR=0,12, p=0,006) estiveram relacionados a proteção à epilepsia. Tanto pacientes RCA- quanto RCA+ apresentaram a mesma relação com cada um destes alelos quando comparados à população controle, porém com significância estatística diferentes. Não houve diferença na frequência de pacientes com epilepsia RCA- e RCA+ portadores deste alelo, sugerindo que estes alelos influenciem tanto a ocorrência de epilepsia quanto de RCA, com efeitos diferentes em cada uma destas situações. Estes dados contribuem para o desenvolvimento da medicina de precisão voltada para a segurança dos pacientes brasileiros com epilepsia, população ainda não avaliada no contexto de RCA induzida por MAC.Abstract: The aim of this study is to describe the clinical characteristics of cutaneous adverse reactions (CAR) induced by antiseizure medications (ASM) and to evaluate the relationship between CAR and HLA. To achieve this, an observational case-control study was designed. CAR cases (CAR+) presented up to 12 weeks after ASM initiation were actively identified in four different hospitals from Curitiba-PR. Control groups were composed by epilepsy patients without CAR history (CAR-) from the Federal University of Paraná Clinical Hospital neurology outpatient unity and by healthy subjects inscribed in the National Registry of Bone Marrow Donors in Paraná and Santa Catarina states. All subjects were evaluated by high resolution Next Generation Sequencing for genes HLA-A, B, C, DQB1 and DRB1; subjects CAR+ and CAR- were also sequenced for genes HLA-DPA1, DPB1, DQA1, DRB3, DRB4 and DRB5. A code written in R language was developed to evaluate the relationship between the carrier frequency of each allele and CAR. In total, 109 CAR+, 99 CAR- and 3965 healthy controls were included. The ASM most frequently associated to CAR were carbamazepine (48% of CAR), lamotrigine (23%), phenytoin (18%), phenobarbital (14%) and oxcarbazepine (5%). Severe CAR occurred in 39 (36%) of cases. Maculopapular exanthema induced by oxcarbazepine or carbamazepine occurred earlier than that induced by other ASM (median of one and three weeks, respectively) (p=0,006). Carbamazepine was the trigger medication in 48% of cases and induced skin rashes in all patients with cross-sensitivity and carbamazepine exposure. Cross-sensitivity was more common in patients with at least one episode of Stevens-Johnson syndrome (29%) and Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis overlap (50%) than in patients with maculopapular exanthema (8%) (p=0,01). The main alleles associated to CAR risk were A*02:05 (OR=6,3; p=0,019) and DPA1*02:02 (OR=5,1, p=0,0008) for carbamazepine or oxcarbazepine; B*53:01 (OR=47,8, p=0,014) for oxcarbazepine, association DPA1*03:01/DPB1*105:01 (OR=20,4, p=0,006) for phenobarbital, DRB1*04:02 (OR=20,2, p= 0,01) for maculopapular exanthema induced by phenytoin and B*35:02 (OR=24,6, p=0,005) for Stevens Johnson syndrome induced by carbamazepine. On the Other hand, alleles B*41:01 (OR=0,07; p=0,01) and C*17:01 (OR=0,095, p=0,008) were associated to tolerance for the ASM most associated to CAR. When the healthy population was compared with those subjects with epilepsy, alleles A*31:01 (OR=2,39, p=0,000003) and DQB1*04:02 (OR=1,7; p=0,007) were associated to an increased risk of epilepsy whereas alleles A*24:02 (OR=0,5, p=0,0026) and DRB1*14:01 (OR=0,12, p=0,006) were associated with protection for epilepsy. Both CAR+ and CAR- presented the same relationship with these alleles when compared with the healthy control, but these comparisons did present different statistical relevance. There was no difference in carrier frequency of these alleles between CAR+ and CAR-, suggesting that these alleles influence both CAR and epilepsy occurrence, with different effects for each of these situations. These data contribute to the development of a precision medicine tool oriented to the safety of Brazilian patients with epilepsy, a population yet not evaluated in the context of ASM induced CAR