Polimorfismos no gene VEGF e seu receptor VEGFR-2 no diabetes mellitus tipo 2

Orientadora: Profa. Dra. Fabiane G. de M. RegoCoorientadores: Prof. Dr. Geraldo Picheth e Profa. Dra. Mauren Isfer AnghebemDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 11/04/2022Inclui referências: p. 106-155Resumo: O Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença complexa, crônica e multifatorial que é caracterizado pela hiperglicemia. A prevalência e incidência do DM2, representando mais de 90% de todos os casos de diabetes, estão aumentando rapidamente em todo o mundo. Há um acúmulo de evidências de que o risco de DM2 é fortemente influenciado por fatores genéticos. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) contribui para a patogênese do DM2, e as variações genéticas no gene VEGFA foram sugeridas por influenciar a secreção de VEGF e a patogênese do DM2. O presente estudo teve como objetivo investigar as frequências genotípicas e alélicas dos polimorfismo de nucleotídeos único (SNP) rs2146323 e rs2305948 do gene VEGFA e rs3025039 do gene VEGFR2 e verificar a sua associação com o DM2, parâmetros bioquímicos e antropométricos e complicações microvasculares e macrovasculares diabéticas. Estudo tipo caso-controle foi realizado em 268 mulheres, 134 DM2 e 134 controle saudáveis. As concentrações plasmáticas de VEGF-A e sVEGFR-2 foram medidos através do sistema Luminex e a genotipagem das variantes de VEGFA e VEGFR2 foi feita pela técnica de reação em cadeia da polimerase seguida de digestão com enzimas de restrição (PCR-RFLP) e PCR em tempo real usando a plataforma TaqMan®. O projeto teve aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFPR (CAAE: 01038112.0.0000.0102). Os polimorfismos rs2146323 e rs3025039 não apresentaram associação de risco ou proteção ao DM2 e não houve associação em relação as complicações micro e macrovasculares, porém os indivíduos portadores do genótipo CC do polimorfismo rs2146323 do gene VEGFA apresentaram aumento do IMC no grupo controle (P=0,014). O polimorfismo rs2305948 não apresentou associação ao DM2 e na análise dos genótipos também não ocorreu associação para as complicações micro ou macrovasculares, porém na análise do biomarcador sérico sVEGFR-2 ocorreu uma diferença significativa (P=0,034) para indivíduos diabéticos com histórico de infarto agudo do miocárdio (IAM) como evidenciado em estudos semelhantes. Em conclusão os polimorfismos estudados na população de mulheres brasileiras não tiveram associação ao DM2 e suas complicações.Abstract: Type 2 Diabetes mellitus (T2DM) is a complex, chronic and multifactorial disease that is characterized by hyperglycemia. The prevalence and incidence of T2DM, representing >90% of all cases of diabetes, are increasing rapidly throughout the world. There is accumulating evidence that the risk of T2DM is strongly influenced by genetic factors. Vascular endothelial growth factor (VEGF) contributes to T2DM pathogenesis, and genetic variations in VEGFA gene were suggested to influence VEGF secretion and T2DM pathogenesis. The present study aimed to investigate the genotypic and allelic frequencies of the single nucleotide polymorphisms (SNP) rs2146323 and rs2305948 of the VEGFA gene and rs3025039 of the VEGFR2 gene and verify their association with T2DM, biochemical and anthropometric parameters and diabetic microvascular and macrovascular complications. Case-control study was performed on 268 women, 134 T2DM and 134 healthy controls. Plasma concentrations of VEGF and sVEGFR-2 were measured by Luminex system and the genotyping of VEGFA and VEGFR2 variants was done by polymerase chain reaction technique followed by restriction enzyme digestion (PCR-RFLP) and real-time PCR using the TaqMan® platform. The project was approved by the UFPR Research Ethics Committee (CAAE: 01038112.0.0000.0102). The rs2146323 and rs3025039 polymorphisms did not present an association of risk or protection for T2DM and there was no association in relation to micro and macro vascular complications, but individuals with the CC genotype of the rs2146323 polymorphism of the VEGF gene showed an increase in bMi in the control group (P=0.014). The rs2305948 polymorphism was not associated with T2DM and in the analysis of the genotypes there was also no association for micro or macro vascular complications, but in the analysis of the serum biomarker sVEGFR-2 there was a significant difference (P=0.034) for diabetic individuals with a history of acute myocardial infarction (AMI) as evidenced in similar studies. In conclusion, the polymorphisms studied in the population of Brazilian women were not associated with TD2M and its complications