Potential Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase (MtDHFR) inhibitors. Molecular docking, synthesis and enzymatic evaluation of aminobenzoic and p-aminocinnamic acid derivatives

A tuberculose é um problema de saúde mundial que apresenta comorbidade com a AIDS, atingindo anualmente 10 milhões de seres humanos e ocasionando 1,6 milhão de mortes por ano. Devido ao tratamento ser extenso, com custo elevado e com inúmeros eventos adversos, cepas resistentes à quimioterapia estão surgindo. Este cenário estimula a busca por novos fármacos mais eficazes e, também, menos tóxicos. Enzimas como a di-idrofolato redutase de Mycobacterium tuberculosis (MtDHFR) são essenciais para a replicação do agente patológico e apresentam diferenças estruturais significativas quando comparadas à humana. Neste contexto, a pesquisa de análogos do ácido 3-metilfenilamino benzoico e moléculas semelhantes ao ácido p-aminodi-idrocinâmico capazes de inibir a MtDHFR torna-se de grande interesse. Quatro séries e um total de 64 novas moléculas foram planejadas por meio de modificações moleculares como introdução de grupos volumosos, retroisosterismo e extensão da cadeia com o objetivo de otimizar a atividade do ácido 3- metilfenilamino benzoico e verificar a eficiência da utilização do ácido p-aminodiidrocinâmico como esqueleto estrutural. As moléculas foram submetidas a estudos in silico de ancoragem molecular com a enzima MtDHFR, nos quais verificou-se que as modificações propostas resultaram em aparente melhoria na interação com o sítio catalítico e possível aumento de seletividade. No entanto, apenas uma molécula da série 2 foi obtida com rendimento global de 5%, a qual foi amplamente caracterizada por técnicas espectroscópicas e de pureza. O composto obtido será avaliado em suas versões ácido e éster quanto a capacidade inibitória contra as enzimas MtDHFR e hDHFR.Affecting 10 million human beings, and causing 1.6 million deaths per year, Tuberculosis is a global health problem. This can be related to the extensive treatment, with the high cost and numerous adverse events, that propitiates the emerging resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. This scenario thus stimulates the search for new, more effective, and less toxic drugs. Enzymes such as MtDHFR are essential for the replication of the Mycobacterium tuberculosis and show significant structural differences when compared to the human isoform becoming a target for the action of drugs. In this context, the search for 3-methylphenylamino benzoic acid analogues capable of inhibiting MtDHFR becomes of great interest. Thus, four series, a total of 64 new molecules, were designed through molecular modifications such as the introduction of bulky groups, retroisosterism, and chain extension to optimize the activity of 3-methylphenylamino benzoic acid and verify the efficiency of 4-aminocinnamic acid as a scaffold. The molecules were submitted to in silico studies of molecular docking with MtDHFR and it was verified that the proposed modifications resulted in an apparent improvement in the interaction with the catalytic site and a possible increase in selectivity profile. However, only one molecule was obtained with an overall yield of 5%, which was largely characterized by spectroscopic and purity techniques. The obtained compound will be evaluated in its acid and ester version for its inhibitory capacity against MtDHFR and hDHFR enzymes