Adult acute lymphoblastic leukemia: outcomes after optimization of genetic evaluation and treatment regimens

Em adultos, a leucemia linfoblástica aguda (LLA) tem desfechos significativamente inferiores quando comparada com a população pediátrica, com cerca de 40-50% dos pacientes alcançando remissão a longo prazo. Na América Latina, levantamentos retrospectivos unicêntricos apontam que a sobrevida da população adulta é inferior à de países desenvolvidos. Diferenças clínicas e até mesmo genéticas nesta doença são descritas e o impacto de alterações genéticas já bem descritas mundo afora como deleção e/ou mutação do IKZF1, rearranjo do CRLF2 e determinadas mutações em tirosino-quinases ainda não foram publicadas em coorte brasileira. O presente estudo tem como objetivo aprofundar a caracterização genética da LLA do adulto, utilizando a coorte de pacientes tratados em centro público com protocolo uniformizado de tratamento, visando também analisar os desfechos obtidos com a otimização da avaliação genética e terapêutica, além da toxicidade do tratamento, em particular da asparaginase. Pacientes diagnosticados com LLA ou leucemia de linhagem ambígua no Instituto do Câncer de São Paulo (ICESP) entre 2015 e 2020 foram o foco central da tese, embora parte dos achados tenham sido associados com coortes de outras instituições, visando aumentar o poder estatístico para determinados desfechos. Um total de 104 pacientes foram incluídos inicialmente, com mediana de 37,5 anos. Cromossomo Filadélfia (Ph) foi encontrado em 33 pacientes. Dentre 45 casos de LLA de linhagem B Ph-negativos, após a exclusão de casos com fusão envolvendo os genes KMT2A ou TCF3/PBX1, 9 casos com fusão Ph-like foram identificados. Sobrevida global (SG) e livre de eventos em 3 anos foram 42.8% e 30.8%, respectivamente. Para pacientes tratados com regime pediátrico, SG em 3 anos foi de 52.5%. Pacientes Ph-positivos foram analisados conjuntamente à coortes consecutivas de mais outros 4 centros públicos. Um total de 123 pacientes Ph+ com LLA foram analisados, encontrando-se uma SG de 25% em 4 anos. A incidência de recaída foi de 29%, enquanto a mortalidade não-recaída foi de 42%. Somente idade foi independentemente associada com SG, e níveis de desidrogenase láctica e invasão de sistema nervoso central com recaída neste coorte. Os efeitos da asparaginase peguilada (PEG), aprovada no Brasil em 2017, foram avaliados em coorte envolvendo mais 2 centros. Neste estudo, 57 pacientes foram incluídos a incidência de eventos tromboembólicos foi de 17.5%. Hepatotoxicidade grau 3 ou superior foi mais frequente em pacientes obesos. Os eventos associados à PEG em nosso meio foram igualmente relatados em estudos de países desenvolvidosIn adults, acute lymphoblastic leukemia (ALL) presents with significantly inferior outcomes when compared to the pediatric population, with a long-term survival rate of 40-50%. In Latin America, single center retrospective reports have pointed that the long-term survival for adults is even inferior to that reported by developed countries. Clinical and genetic differences are described in this setting and the impact of genetic lesions already reported worldwide, such as IKZF1 deletion, CRLF2 rearrangement and tyrosine-kinase mutations were not published in our setting. The present study aims to deepen the genetic characterization of adult ALL, using a local cohort of patients treated with a standardized treatment regimen. We also intend to analyze long-term outcomes of these patients, as well as its toxicity, especially of asparaginase. Patients newly diagnosed with ALL or ambiguous lineage at the Instituto do Cancer de São Paulo (ICESP) between 2015 and 2020 were the backbone of this project, although part of our analysis were added to cohorts from other centers, aiming at increasing the statistical power. A total of 104 patients was included, with a median age of 37.5 years. Philadelphia chromosome was detected in 33 cases of B-lineage. Among 45 Phnegative B-lineage, after excluding KMT2A or TCF3-PBX1 cases, we identified 9 cases with a Ph-like fusion. Three-year overall survival (OS) and 3-year eventfree survival were 42.8% and 30.8%, respectively. For patients treated with a pediatric regimen, 3-year OS was 52.5%. Ph-positive patients were studied alongside cohorts from other 4 public centers. A total of 123 Ph+ ALL patients was included, with a 4-year OS of 25%. Cumulative relapse incidence was 29%, while non-relapse mortality was 42%. Only age was independently associated with OS, and lactate dehydrogenase level and central nervous disease at diagnosis were related to relapse in our cohort. Toxicity of pegylated- asparaginase (PEG), approved in Brazil in 2017, was evaluated in a cohort encompassing more other 2 centers. In this study, 57 patients were included incidence of thromboembolic events was 17.5%. In obese patients, grade 3 hepatotoxicity and hyperbilirubinemia were more common. PEG-related adverse events were reported in our setting in a similar frequency to that reported by developed countrie