Immunogenicity and safety of quadrivalent HPV vaccine in solid organ transplanted women

Introdução: Pessoas imunocomprometidas apresentam alto risco de infecção persistente pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) e de cânceres associados. A melhor estratégia de prevenção é a vacinação de suscetíveis. Poucos estudos avaliaram a imunogenicidade e a segurança das vacinas de HPV em pessoas imunocomprometidas. Objetivos Primários: avaliar imunogenicidade e segurança da vacina HPV quadrivalente (HPV4V) em transplantadas de órgãos sólidos, em comparação a mulheres imunocompetentes da mesma faixa etária. Objetivos Secundários: avaliar a prevalência de HPV e de alterações citológicas associadas ao HPV em amostra cervical, e a soroprevalência de HPV nas mulheres transplantadas e nas imunocompetentes, no momento de inclusão. Métodos: Ensaio clínico aberto, em que foram incluídas mulheres de 18 a 45 anos transplantadas de órgãos sólidos e imunocompetentes. No momento da inclusão, foram coletadas amostra de sangue para sorologia de HPV e esfregaço cervical para citologia oncótica em meio líquido e detecção de HPV por PCR. Todas as participantes receberam três doses da vacina quadrivalente (HPV4V, aos 0, 2 e 6 meses). Foi coletada segunda amostra de sangue um mês após a terceira dose da vacina para avaliação da resposta imune à vacinação, avaliada pela frequência de soroconversão e títulos médios geométricos [GMT] de anticorpos anti-HPV. Foi realizado ensaio de anticorpos neutralizantes baseado em pseudovírions (multiplexed pseudovirion-based serological assay [PsVLuminex]). Eventos adversos (EA) solicitados, locais e sistêmicos, foram avaliados desde o momento da vacinação até sete dias após. EA graves não solicitados foram avaliados durante todo o período do estudo. Resultados: Foram incluídas 125 transplantadas de órgãos sólidos (69 rim, 4 rim e pâncreas, 28 fígado, 17 pulmão e 8 coração) e 132 mulheres imunocompetentes, das quais 105 transplantadas e 119 imunocompetentes completaram o estudo. No momento de inclusão, a frequência de alterações colpocitológicas relacionadas ao HPV (lesão intraepitelial de baixo grau [LSIL] e lesão intraepitelial escamosa de alto grau [HSIL]) foi significativamente maior nas transplantadas que nas 10 imunocompetentes (15% vs. 2,4%, respectivamente, p=0,001). A detecção de HPV por PCR foi semelhante nos dois grupos, porém a detecção de tipos de HPV de alto risco foi mais frequente nas transplantadas (19,4% vs. 7,9%, p=0,014). Não houve diferença significativa entre os dois grupos na soropositividade para HPV antes da vacinação. Após a vacinação com HPV4V, houve diferença estatisticamente significativa na soroconversão entre os dois grupos: entre as transplantadas soronegativas na inclusão, a soroconversão variou conforme o tipo de HPV, 57% (HPV18), 69% (HPV6 e HPV16) e 72% (HPV11), enquanto 100% das imunocompetentes apresentaram soroconversão para os quatro tipos de HPV vacinais. Os GMT de anticorpos tipo-específicos também foram significativamente maiores nas imunocompetentes, para todos os tipos de HPV incluídos na vacina HPV4V. A frequência de eventos adversos após a vacinação foi semelhante nos dois grupos, com exceção de dor no local, mais frequente nas imunocompetentes, e náuseas após a 2ª dose, mais frequente nas transplantadas. Conclusões: a vacina HPV4V é segura nas mulheres transplantadas de órgãos sólidos, porém a resposta imune ao esquema primário com três doses foi significativamente inferior quando comparada a mulheres imunocompetentes da mesma faixa etáriaIntroduction: Immunocompromised people are at high risk of persistent Human Papilloma Virus (HPV) infection and associated cancers. Vaccination is the best preventive strategy. Few studies have evaluated the immunogenicity and safety of HPV vaccines in immunocompromised people. Primary Objectives: To evaluate the immunogenicity and safety of the quadrivalent HPV vaccine (HPV4V) in solid organ transplant (SOT) recipients, compared to immunocompetent women of the same age group. Secondary Objectives: to assess the prevalence of HPV and HPV-associated cytological lesions in cervical sample, and the HPV seroprevalence in SOT and immunocompetent women at the baseline. Methods: Open clinical trial, which included SOT recipients and immunocompetent women aged 18 to 45 years. At the time of inclusion, blood samples were collected for HPV serology and a cervical smear for liquid oncotic cytology and PCR for HPV detection. All participants received three doses of the quadrivalent HPV vaccine (HPV4V, at 0, 2 and 6 months). A second blood sample was collected one month after the third vaccine dose, to assess the immune response to vaccination, evaluated by seroconversion rates and geometric mean titers [GMT] of anti-HPV antibodies. A pseudovirion-based neutralizing antibody assay (multiplexed pseudovirion-based serological assay [PsV-Luminex]) was performed. Local and systemic solicited adverse events (AEs) were evaluated from the time of vaccination until seven days later. Unsolicited severe AEs were evaluated throughout the study period. Results: 125 SOT recipients (69 kidney, 4 kidney and pancreas, 28 liver, 17 lung and 8 heart) and 132 immunocompetent women were included in the study, of which 105 SOT and 119 immunocompetent women completed the study. The frequency of HPV-related colpocytological lesions (low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL] and high-grade squamous intraepithelial lesion [HSIL]) was significantly higher in SOT recipients than in immunocompetent women (15% vs. 2.4%, respectively, p= 0.001). Detection of HPV by PCR was 12 similar in both groups, but detection of high-risk HPV types was more frequent in SOT recipients (19.4% vs 7.9%, p=0.014). HPV seropositivity before vaccination was not significantly different between the two groups. After HPV4V vaccination, there was a statistically significant difference in seroconversion rates between the two groups: among seronegative SOT recipients at inclusion, seroconversion varied according to HPV type, 57% (HPV18), 69% (HPV6 and HPV16) and 72% (HPV11), whereas 100% of the immunocompetent women seroconverted to all four HPV vaccine types. Type-specific antibody GMTs were also significantly higher in immunocompetent women for all HPV types included in the HPV4V vaccine. The frequency of adverse events following immunization was similar in both groups, with the exception of pain at the injection site, more frequent in immunocompetent participants, and nausea after the 2nd dose, more frequent in transplant recipients. Conclusions: HPV4V vaccine is safe in SOT recipients, but the immune response to the primary 3-dose schedule was significantly lower as compared to immunocompetent women of the same ag