Immunotherapy combined with metronomic chemotherapy in dogs with oral melanoma: study of predictive and prognostic values based on immune profile and serum LDH levels

O melanoma oral é uma neoplasia frequente em cães, tem um caráter maligno, invasivo, com potencial metastático e sem tratamento padrão determinado. Estudos recentes, tanto na medicina veterinária, quanto na medicina humana demonstram que o uso de modalidades de imunoterapia pode ser promissor para o tratamento desta neoplasia. Dentre as diversas modalidades de imunoterapia, temos o uso de vacinas antitumorais e o uso de terapias imunomoduladoras que buscam minimizar os efeitos imunossupressores causados pela presença da neoplasia. Uma modalidade de terapia imunomoduladora é a quimioterapia metronômica, que se baseia no uso de quimioterápicos em dose baixa e de forma contínua, e causa o retarda crescimento da neoplasia e o surgimento de metástases. O primeiro capítulo da tese avaliou à resposta à terapia adjuvante com a vacina de lisado tumoral em cães com melanoma oral através da análise do tempo livre de progressão (PFS) e o tempo de sobrevida global (OS). O grupo de estudo analisado foi de 38 pacientes com melanoma oral que receberam a vacina de lisado tumoral e a mediana do tempo PFS foi 70 dias e do tempo OS de 140 dias. O tratamento se mostrou seguro, porém não apresentou superioridade em relação aos demais tratamentos publicados na literatura. Algumas particularidades do nosso grupo de estudo influenciaram esse resultado, já muitos pacientes estavam em estadios avançados da doença e muitos deles não passaram por controle local extenso. Além do estudo de novas terapias anti- tumorais na medicina humana, houve um crescimento nos estudos que buscam encontrar marcadores no paciente que sejam preditivos e prognósticos em relação ao tratamento. Com o advento de novas modalidades de imunoterapia receberam destaque os parâmetros que avaliam a inflamação crônica, que são chamados de índices inflamatórios, e a imunossupressão no paciente oncológico através da frequência de células do sistema imune circulantes. Os índices inflamatórios NRL, PLR, MLR, SII, CRP/alb ratio são calculados a partir de dados do hemograma e de dosagens bioquímicas, já a frequência das células do sistema imune avaliadas são os linfócitos T citotóxicos, linfócitos T regulatórios e células mieloides supressoras (MDSCs). Outro parâmetro avaliado foi o LDH, pois os pacientes humanos com melanoma cutâneo metastático com altos valores de LDH possuem pior prognóstico e não temos esses dados em cães com melanoma oral. Então no segundo capítulo da tese, um segundo grupo com 25 cães com melanoma oral foram submetidos ao tratamento com terapia adjuvante com vacina de lisado tumoral associado ou não à quimioterapia metronômica e os grupos comparados em relação à PFS e OS. Além disso, foram realizados no momento do diagnóstico o cálculo dos índices inflamatórios, avaliação da frequência das células imunes circulantes, a dosagem do LDH e a correlação com o tempo de PFS e OS. Não houve superioridade na PFS e OS dos pacientes que receberam a quimioterapia metronômica junto com a vacina de lisado tumoral. O aumento da CRP/alb e da frequência dos linfócitos T regulatórios foram associados à menores PFS e OS, sendo parâmetros prognósticos promissores nesses cães.Oral melanoma is a frequent neoplasm in dogs, it has a malignant, invasive, with metastatic potential and without a determined standard treatment. Recent studies, both in veterinary medicine and in human medicine, demonstrate that the use of immunotherapy modalities may be promising for the treatment of this neoplasm. Among the various modalities of immunotherapy, we have the use of antitumor vaccines and the use of immunomodulatory therapies that to minimize the immunosuppressive effects caused by the presence of the neoplasm. A modality of immunomodulatory therapy is metronomic chemotherapy, which is based on the use of low-dose chemotherapy drugs on a continuous basis, and causes a delay in the growth of the neoplasm and the appearance of metastases. The first chapter of the thesis evaluated the response to adjuvant therapy with the tumor lysate vaccine in dogs with oral melanoma through the analysis of progression-free time (PFS) and overall survival time (OS). The study group was performed by 38 patients with oral melanoma who received the tumor lysate vaccine and the median PFS time was 70 days and the OS time was 140 days. The treatment proved to be safe, but did not show superiority in relation to other treatments published in the literature. Some particularities of our study group influenced this result, since many patients were in advanced stages of the disease and many of them did not undergo extensive local control. In addition to the study of new antitumor therapies in human medicine, there has been a growth in studies that seek to find markers in the patient that are predictive and prognostic in relation to treatment. With the advent of new modalities of immunotherapy, parameters that assess chronic inflammation, which are called inflammatory indices, and immunosuppression in cancer patients through the frequency of circulating immune system cells have been highlighted. The inflammatory indices NRL, PLR, MLR, SII, CRP/alb ratio are calculated from blood count data and biochemical measurements, since the frequency of immune system cells evaluated are cytotoxic T lymphocytes, regulatory T lymphocytes and suppressor myeloid cells (MDSCs). Another parameter evaluated was LDH, as human patients with metastatic cutaneous melanoma with high LDH values have a worse prognosis and we do not have these data in dogs with oral melanoma. Then in the second chapter of the thesis, a second group with 25 dogs with oral melanoma were submitted to treatment with adjuvant therapy with tumor lysate vaccine associated or not with metronomic chemotherapy and the groups compared in relation to PFS and OS. In addition, at the time of diagnosis, the calculation of inflammatory indices, evaluation of the frequency of circulating immune cells, the dosage of LDH and the correlation with the time of PFS and OS were performed. There was no superiority in PFS and OS of patients who received metronomic chemotherapy along with tumor lysate vaccine. The increase in CRP/alb and the frequency of regulatory T lymphocytes were associated with lower PFS and OS, being promising prognostic parameters in these dogs