Effects of prolonged administration of phosphodiesterase-5 inhibitor in a hamster chronic cardiomyopathy model of Chagas disease

A disfunção microvascular é reconhecida como um mecanismo relevante dentro do processo etiopatogênico da cardiomiopatia crônica da doença de Chagas (CCC), sendo razoável supor que episódios repetitivos, ou crônicos, de hipoperfusão miocárdica possam contribuir para o desenvolvimento da disfunção regional e global do ventrículo esquerdo (VE) nessa doença. Seguindo esta premissa, terapias voltadas para diminuir o grau de isquemia miocárdica poderiam atenuar o dano tissular, melhorar a função ventricular e reduzir a progressão da disfunção miocárdica na CCC. Desta forma, os objetivos do presente estudo foram: avaliar em hamsters cronicamente infectados com Trypanosoma cruzi (T. cruzi), os efeitos do tadalafil (inibidor da fosfodiesterase-5), sobre a perfusão miocárdica, função sistólica do VE mediante emprego de método de imagem in vivo e alterações histopatológicas inflamatórias. Para isso, foram utilizados 65 hamsters fêmeas (Mesocricetus auratus) de 12 semanas de idade. Os animais foram divididos em quatro grupos experimentais: 1. Controle não infectado tratados com placebo (n=19), 2. Controle não infectado tratado com tadalafil (n=19), 3. Cronicamente infectado com T. Cruzi tratado com placebo (n=13) e 4. Cronicamente infectado com T. Cruzi tratado com tadalafil (n=14). Aos 6 meses pós infecção, os animais foram submetidos a avaliação basal da estrutura e da função sistólica ventricular esquerda pelo ecocardiograma transtorácico e da perfusão miocárdica mediante emprego de cintilografia de perfusão miocárdica com Sestamibi-Tc-99m com SPECT de alta resolução, em repouso e sob estresse farmacológico com dobutamina. Em seguida, os grupos experimentais foram tratados, com o fármaco tadalafil (1mg/Kg/dia, via intra peritoneal), ou placebo com dimetilsulfóxido (DMSO) 10% durante 2 meses. Após o período de tratamento, foram repetidas as avaliações realizadas no basal. Posteriormente, os animais foram submetidos à eutanásia e os fragmentos de tecidos de interesse coletados para histopatologia. Na avaliação basal, os valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), diâmetro diastólico do VE e perfusão foram semelhantes entre os grupos experimentais, p>0,05. Após o tratamento observou-se queda dos valores de FEVE em ambos os grupos cronicamente infectado com T. Cruzi e aumento das áreas de defeitos perfusionais em repouso e estresse no grupo cronicamente infectado com T. Cruzi e tratado com tadalafil. Na análise histopatológica de inflamação observou-se aumento do número de células inflamatórias em ambos os grupos cronicamente infectados com T. Cruzi. O uso prolongado de tadalafil em animais com CCC apresentou efeito neutro na progressão da disfunção ventricular esquerda e não se associou a redução do processo lesivo inflamatório.Microvascular dysfunction is recognized as a relevant mechanism within the etiopathogenic process of chronic Chagas disease cardiomyopathy (CCC), and it is reasonable to assume that repetitive or chronic episodes of myocardial hypoperfusion may contribute to the development of regional and global left ventricular dysfunction (LV) in this disease. Following this premise, therapies aimed at decreasing the degree of myocardial ischemia could attenuate tissue damage, improve ventricular function and reduce the progression of myocardial dysfunction in CCC. Thus, the objectives of the present study were: to evaluate in hamsters chronically infected with Trypanosoma cruzi (T. cruzi), the effects of tadalafil (phosphodiesterase-5 inhibitor) on myocardial perfusion, LV systolic function using the method of in vivo imaging and inflammatory histopathological changes. For this, 65 female hamsters (Mesocricetus auratus) aged 12 weeks were used. The animals were divided into four experimental groups: 1. Uninfected control treated with placebo (n=19), 2. Uninfected control treated with tadalafil (n=19), 3. Chronically infected with T. Cruzi treated with placebo (n =13) and 4. Chronically infected with T. Cruzi treated with tadalafil (n=14). At 6 months post-infection, the animals underwent baseline assessment of left ventricular systolic structure and function by transthoracic echocardiography and myocardial perfusion using myocardial perfusion scintigraphy with Sestamibi-Tc-99m with high-resolution SPECT, at rest and under pharmacological stress with dobutamine. Then, the experimental groups were treated with the drug tadalafil (1mg/kg/day, via intraperitoneal) or placebo with 10% dimethylsulfoxide (DMSO) for 2 months. After the treatment period, baseline assessments were repeated. Afterwards, the animals were euthanized and the tissue fragments of interest collected for histopathology. At baseline, left ventricular ejection fraction (LVEF), LV diastolic diameter and perfusion values were similar between the experimental groups, p>0.05. After treatment, a drop in LVEF values was observed in both groups chronically infected with T. Cruzi and an increase in the areas of perfusion defects at rest and stress in the group chronically infected with T. Cruzi and treated with tadalafil. The histopathological analysis of inflammation showed an increase in the number of inflammatory cells in both groups chronically infected with T. Cruzi. The prolonged use of tadalafil in animals with CCC had a neutral effect on the progression of left ventricular dysfunction and was not associated with a reduction in the harmful inflammatory process