Stochastic binary models for gene expression: a comparative analysis of noise properties and an investigation of responses to gene therapies

Realizamos uma comparação das propriedades de ruído exibidas por dois modelos de gene binário estocástico no estado estacionário: um gene externamente regulado e um gene autorreprimido. Esses modelos descrevem a dinâmica das distribuições de probabilidade que governam duas variáveis aleatórias: o número de proteínas e o estado do gene (ligado ou desligado). Quantificamos o ruído no número de proteínas por meio de seu fator de Fano e escrevemos essa quantidade como uma função da covariância entre as duas variáveis aleatórias. As distribuições de probabilidade que governam o número de produtos gênicos pode se encontrar em regimes super-Fano, Fano ou sub Fano, onde as covariâncias são, respectivamente, positiva, nula e negativa. Este último regime é exclusivo do gene autorreprimido e mostramos as condições em que o fator de Fano é suficiente para classificar as flutuações na expressão gênica. Apresentamos também as condições no qual o ruído no número de produtos gênicos gerados por ambos os modelos de gene são quantitativamente similares. Isto é importante para a inferência da regulação gênica a partir do ruído em dados quantitativos na expressão gênica. Os resultados apresentados contribuem para a classificação da função do ruído em sistemas biológicos por demonstrar teoricamente os mecanismos que sustentam a alta precisão na expressão de um gene autorreprimido em comparação de um externamente regulado. Por último, utilizamos um modelo de gene binário estocástico dependente do tempo para investigar a resposta ao tratamento de um gene alvo. Para estabelecer escalas de tempo biologicamente relevantes para os parâmetros do modelo, selecionamos o gene RKIP e duas drogas não específicas conhecidas por alterar os níveis de RKIP em células cancerosas. Demonstramos a importância de nosso método simulando três cenários de tratamento com o objetivo de restabelecer a dinâmica da expressão do gene RKIP em direção a um estado pré-canceroso (1) por aumentar a duração do estado ON do promotor do gene; (2) por aumentar a taxa de síntese de mRNAs; e (3) por aumentar ambas as taxas. Nós mostramos que as taxas cinéticas de pré-tratamento das velocidades de chaveamento do promotor ON e OFF e a síntese e degradação do mRNA afetarão a heterogeneidade e o tempo para a resposta ao tratamento. Portanto, apresentamos uma estratégia para atingir níveis aumentados de número médio de mRNA com heterogeneidade diminuída, que é reduzida a dosagem das drogas que visam simultaneamente as taxas cinéticas que representam efetivamente os processos químicos subjacentes à regulação da expressão gênica. A diminuição da heterogeneidade da resposta ao tratamento por um gene alvo ajuda a diminuir as chances de surgimento de resistência. Nossa abordagem pode ser útil para inferir constantes cinéticas relacionadas à expressão de genes antimetastáticos ou oncogenes e para o desenho de estratégias terapêuticas multidrogas direcionadas aos processos que sustentam a expressão de genes reguladores mestresWe made a comparison of noise properties exhibited by two stochastic binary gene models at the steady state: a repressed or activated externally regulating gene and a self-repressing one. These models describe the dynamics of probability distributions governing two random variables: gene products number and the gene state (ON or OFF). We quantify noise in protein numbers by means of its Fano factor and write this quantity as a function of the covariance between the two random variables. Then we show that distributions governing the number of gene products can be super-Fano, Fano or sub-Fano if the covariance is, respectively, positive, null or negative. The latter condition is exclusive for the self-repressing gene and our analysis shows the conditions for which the Fano factor is a sufficient classifier of fluctuations in gene expression. We also present the conditions for which the noise on the number of gene products generated from a self-repressing gene or an externally regulating one are quantitatively similar. That is important for inference of gene regulation from noise in gene expression quantitative data. Our results contribute to a classification of noise function in biological systems by theoretically demonstrating the mechanisms underpinning the higher precision in expression of a self-repressing gene in comparison with an externally regulated one. Finally, we use a time-dependent stochastic binary gene model to investigate treatment response with a switching target gene. To establish biologically relevant timescales for the parameters of the model, we select the RKIP gene and two non-specific drugs already known for changing RKIP levels in cancer cells. We demonstrate the usefulness of our method simulating three treatment scenarios aiming to reestablish RKIP gene expression dynamics toward a pre-cancerous state: (1) to increase the promoters ON state duration; (2) to increase the mRNAs synthesis rate; and (3) to increase both rates. We show that the pre-treatment kinetic rates of ON and OFF promoter switching speeds and mRNA synthesis and degradation will affect the heterogeneity and time for treatment response. Hence, we present a strategy for reaching increased average mRNA levels with diminished heterogeneity while reducing drug dosage by simultaneously targeting multiple kinetic rates that effectively represent the chemical processes underlying the regulation of gene expression. The decrease in heterogeneity of treatment response by a target gene helps to lower the chances of emergence of resistance. Our approach may be useful for inferring kinetic constants related to the expression of antimetastatic genes or oncogenes and for the design of multi-drug therapeutic strategies targeting the processes underpinning the expression of master regulatory gene