Desenvolvimento de ferramentas de bioinformáticas para acelerar a reconstrução de modelos à escala genómica

Dissertação de mestrado em BioinformáticaGenome-scale metabolic (GSM) models are mathematical tools, which can be used to eval uate and manipulate organisms’ phenotypes in silico, thus predicting their responses to different genetic or environmental conditions. Therefore, GSM models can have a lead ing role in medical research, together with other systems biological approaches, for drug targeting and discovery or vaccine development. Metabolic Models Reconstruction Using Genome-Scale Information (merlin) is an open source framework implemented in JAVA that aims at reconstructing GSM models. Even though merlin allows the reconstruction of genome-scale metabolic models for any organ ism, whose genome has been sequenced, as well as the functional annotation of its genome, it has shortcomings. Namely, it lacks a tool able of automatically generating draft recon structions, from reference well-curated models. Therefore, the main goal of this project was the implementation of new bioinformatics tools in merlin, as well as the improvement of other functionalities. This new feature will expedite the reconstruction of genome-scale metabolic models, providing alternatives to the traditional and time-consuming reconstruc tion process. Hence, merlin’s main upgrades and side improvements are described in detail in this work. It includes the development and implementation of tools that allow importing mod els in the SBML format and automatically generate draft reconstructions from curated mod els. Furthermore, a draft reconstruction of a Treponema pallidum (str. Nichols) model using merlin was performed to assess the new tools. This draft was compared with a recently published draft and an automatically generated KBase’s draft model.Modelos Metabólicos à Escala Genómica (MEG) são ferramentas matemáticas que podem ser usadas para avaliar e manipular fenotipicamente organismos in silico, prevendo a sua resposta a diferentes condições genéticas ou ambientais. Portanto, modelos MEG, juntamente com outras abordagens biológicas de sistemas, podem desempenhar um papel importante na investigação médica, tanto na descoberta de novos alvos para drogas terapêuticas como na descoberta ou desenvolvimento de vacinas. O ”Metabolic Models Reconstruction Using Genome-Scale Information” (merlin) é uma ferramenta ”open-source” implementada em JAVA que visa a reconstrução de modelos MEG. Apesar do merlin permitir a reconstrução de modelos metabólicos em escala genómica para qualquer organismo, cujo genoma tenha sido sequenciado, bem como a anotação funcional de seu genoma, ele apresenta limitações. Mais concretamente, ele não tem ferramentas capazes de gerar automaticamente rascunhos de reconstruções de modelos, a partir de modelos de referência bem curados. Portanto, o principal objetivo deste projeto foi a implementação de novas ferramentas bioinformáticas no merlin, bem como o aprimoramento de outras funcionalidades. Estes novos recursos acelerarão a reconstrução de modelos MEG, fornecendo assim alternativas ao demorado processo de reconstrução tradicional. Assim, as principais atualizações e melhorias subjacentes do merlin serão descritas em detalhes neste trabalho. Estas incluem o desenvolvimento e a implementação de ferramentas que permitem importar modelos no formato SBML e gerar automaticamente rascunhos de reconstruções de modelos a partir de outros já bem curados. Além disso, uma versão não curada da reconstrução do modelo da Treponema pallidum (str. Nichols) foi obtida usando o merlin de modo a avaliar as novas ferramentas. Esta reconstrução foi comparada com uma reconstrução curada publicada recentemente e com um rascunho gerado na plataforma on-line KBase