Melatonin as modulator of the molecular changes induced by radiotherapy and chemotherapy on breast cancer

RESUMEN: El cáncer de mama, una de las neoplasias más frecuentes en mujeres de todo el mundo, se debe a alteraciones en el ADN de las células epiteliales mamarias. Estas mutaciones provocan cambios en la expresión génica, lo cual desencadena una multiplicación descontrolada y autónoma de dichas células. Esta proliferación forma un tumor creciente que puede invadir tejidos adyacentes y también tejidos alejados del foco primario por diseminación de células tumorales a través de la sangre y/o de la linfa dando lugar a metástasis. Las terapias convencionales como la radioterapia (tratamiento localizado que utiliza rayos de alta energía para destruir células tumorales) o la quimioterapia (tratamiento sistémico que utiliza fármacos para matar células tumorales, incluyendo células que se han diseminado) han demostrado ser efectivas en la lucha contra el cáncer. Sin embargo, estas terapias tienen algunos inconvenientes. Debido a su inespecificidad, presentan efectos secundarios muy graves en tejidos cuyas células se encuentran en división activa, como las células sanguíneas o las células del epitelio gastrointestinal. Estos efectos son reversibles, pero en algunas ocasiones los órganos quedan seriamente dañados. Otro problema derivado del uso reiterado de estas terapias es que algunas células tumorales pueden desarrollar resistencia, sobrevivir y volver a proliferar. Para evitar esto, se recomienda aplicar ciclos de sesiones de tratamiento y alternar compuestos diferentes, especialmente si el tumor reaparece. El tercer problema es que estas terapias también provocan cambios en la expresión génica y en la proteómica de las células. Podrían estar alterando los niveles de genes y proteínas relacionados con el cáncer, favoreciendo la malignidad de dichas células. Debido a esto, es esencial conocer los cambios que provocan estas terapias y encontrar maneras de contrarrestar aquellos cambios que no sean deseables. En este trabajo estudiamos las modificaciones provocadas por la radioterapia y por dos fármacos de quimioterapia comúnmente utilizados en clínica en pacientes de cáncer de mama, en la línea celular MCF-7, una línea celular derivada de adenocarcinoma mamario humano que sobre expresa el receptor de estrógenos alpha. Adicionalmente, comprobamos si la melatonina es capaz de modular esos cambios de manera potencialmente beneficiosa. La hormona pineal actúa como un agente oncostático que reduce el crecimiento y el desarrollo de varios tipos de tumores, especialmente los tumores mamarios dependientes de estrógeno, principalmente gracias a sus propiedades antiestrogénicas (SERM y SEEM) por lo que es considerada un excelente adyuvante para las terapias convencionales.ABSTRACT: Breast cancer, one of the most common neoplasms in women worldwide, is due to alterations in the DNA of the mammary epithelial cells. These mutations cause changes in the gene expression and trigger uncontrolled and autonomous multiplication of these cells. This proliferation forms a growing tumor that can invade adjacent tissues but also tissues away from the primary focus by dissemination of those cells through blood or lymph leading to metastasis. Conventional therapies such as radiotherapy (localized treatment that uses high-energy rays to destroy tumor cells) or chemotherapy (systemic treatment that uses drugs to kill tumor cells, including disseminated cells) have proven to be effective in fighting cancer. However, these therapies have some drawbacks. Due to their non-specificity, they present side effects that can become very serious in tissues whose cells are in active division, such as blood cells or gastrointestinal epithelial cells. These effects are reversible but sometimes the organs are seriously damaged. Another problem derived from the reiterated use of these therapies is that some tumor cells can develop resistance, survive and proliferate again. To avoid this, it is recommended to perform the sessions in cycles and to alternate different compounds, especially if the tumor reappears. The third problem is that these therapies cause changes in the proteomics of the cells. They may be altering the levels of genes and proteins related to cancer, favouring the malignancy of the cells. Because of this, it is essential to know the changes in gene expression and proteomics that cause these therapies and find some way to counteract those that are not desirable. In this work, we study the modifications caused by radiotherapy and two chemotherapy agents commonly used in clinical in breast cancer patients, on the MCF-7 cell line, cells derived from human breast adeno-carcinoma that over-express the estrogen receptor alpha. Additionally, we check the ability of melatonin to modulate these changes in a potentially beneficial way. The pineal hormone acts as an oncostatic agent that reduces the growth and development of various types of tumors, especially estrogen-dependent mammary tumors, mainly due to its anti-estrogenic properties (SERM and SEEM) so it could be considered as an excellent adjuvant for conventional therapies