Approches de génomique fonctionnelle pour la caractérisation de facteurs hépatiques impliqués dans l’infection par le virus de l’hépatite B

Chronic infection by hepatitis B virus (HBV) is a major public health issue and remains the principal cause of progressive chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. While the genome and structure of the virus have been studied in great details, the lack of efficient cell culture models has impaired the understanding of molecular interactions between virus and its host cells. However, a better understanding of virus-host interactions is crucial for the development of new efficient antiviral strategy. Recent advances in the characterization of viral entry paved the way to the development of novel infection models available for innovative high-throughput functional genomic studies a unique opportunity to discover new therapeutic targets. The development of these models which were not available in the laboratory and their validation in virus-host interactions studies allowed me the investigation of poorly known viral mechanism as viral detection and escape of HBV from the innate immune response. These models were subsequently used in a functional high-throughput screen that identified CDKN2C as a cellular host factor involved in HBV viral replication. Thus, these works highlight new mechanisms of virus host interactions. They are the starting points of novel research programs contributing to the development of more physiological infection system and characterization of new therapeutic target to eradicate HBV.L’infection chronique par le virus de l’hépatite B (HBV) est un problème majeur de santé publique et est la principale cause de développement de maladies hépatiques chroniques progressives et de carcinome hépatocellulaire. Alors que le génome et la structure du virus ont été étudiés en détail, le manque de modèles d’étude in vitro efficaces a été un frein pour la découverte et la compréhension des interactions moléculaires entre le virus et son hôte. Or, une meilleure compréhension des interactions virus-hôtes est primordiale pour ledéveloppement de nouveaux antiviraux efficaces. Les récents progrès sur la compréhension de l’entrée virale ouvrent la voie au développement de nouveaux modèles d’infection adaptés aux études de génomiquesfonctionnelles à haut débit, opportunité unique pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques à grande échelle.La mise au point de modèles d’infection non disponibles au laboratoire au début de ma thèse et leur validation dans des études sur les interactions virus-hôte, a permis l’étude d’un mécanisme viral encore mal compris qu’est la détection et l’échappement du HBV à la réponse immunitaire innée. Ces modèles ont par la suite permis demettre au point et de réaliser un criblage fonctionnel à haut débit qui a identifié CDKN2C comme facteur d’hôte impliqué la réplication virale du HBV. Ainsi, les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis la mise en évidence et la compréhension de différents mécanismes d’interactions du virus avec la cellule hôte lors del’infection. Ils ouvrent la voie au développement de nouveaux systèmes d’infection plus physiologiques et la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d’éradiquer le VHB