Progression de la maladie rénale chronique avant et après initiation d’un traitement de suppléance : relation avec les anomalies métaboliques et la durée de dialyse avant transplantation rénale

Chronic kidney disease (CKD) is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for than three months. It leads to an increased risk of cardiovascular and infectious morbidity and mortality and reduced quality of life. CKD is recognized as a major public health problem, due to its increasing prevalence worldwide and the costs involved in its management. Identification of modifiable risk factors for CKD progression, other than hypertension and proteinuria, is essential to develop effective strategies to slow the disease progression and reduce the burden of CKD in France and worldwide. The identification of these factors is important in both children and adults, regardless of the stage of CKD. The role of hyperuricaemia has drawn attention in the nephrology community in the past two decades. However, few studies have investigated the shape of the relationship between uric acid (UA) and risk of CKD progression to identify potential critical UA thresholds, and none of these have considered longitudinal values of UA. To investigate the shape of this longitudinal relationship (OBJECTIVE 1), we used data from the prospective, French, multicenter CKD-Rein cohort that included 3033 patients with stage 3 to 5 CKD between 2013 and 2016. We first estimated for each patient its true value of UA at each time point (cUA), from all the observed repeated measures of UA using a linear mixed model. Then, we included the predicted UA value at each time point in cause-specific Cox models for initiation of kidney replacement therapy (KRT) and death before initiation of KRT. The predicted cUA was included as a time-dependent variable using a penalized spline function to detect any critical UA thresholds associated with an increased hazard of event. We found that, at any time after inclusion, the hazard of initiating KRT increased with increasing cUA, with a plateau for UA values between 6 and 10 mg/dl and a significant increase above 10 mg/dl. The association between the hazard of death before initiation of KRT and the cUA followed a U-shape, with a minimal hazard at UA 6 mg/dl and a twice higher hazard for UA values of 3 and 10 mg/dl. The association between graft failure and chronic dialysis before kidney transplantation (KT) has also been the subject of several studies. However, the results of American and European studies were inconsistent, both in children and adults. In order to investigate the association between pre-emptive KT (PKT), i.e., without prior chronic dialysis, or the duration of dialysis before KT, and graft failure (OBJECTIVE 2), we used data from the French national REIN registry covering the whole country. We investigated the association between PKT, dialysis duration and graft failure using multivariate Cox models. In both adults and children, the hazard of graft failure was approximately 2-fold higher in patients transplanted after chronic dialysis compared with patients who received PKT. We found that even short dialysis durations of less than 6 months were associated with a higher hazard of graft failure compared to patients who received PKT. These results are important for proposing care strategies to reduce the CKD burden at individual and collective level. They should encourage nephrologists to 1) monitor UA as a risk marker for CKD progression and be more stringent in controlling nephro and cardio protective factors in patients with high UA levels, and 2) register patients on the KT waiting list before initiation of dialysis.La maladie rénale chronique (MRC) se définit par la présence d’anomalies structurelles ou d’anomalies de fonctionnement des reins, depuis plus de 3 mois. Elle entraîne une augmentation du risque de morbi-mortalité cardiovasculaire, infectieuse, une mortalité précoce et une diminution de la qualité de vie. Elle constitue un problème de santé publique mondiale, du fait de l’augmentation mondiale de sa prévalence et des coûts engendrés par sa prise en charge. Que ce soit chez les enfants ou chez les adultes et quel que soit le stade de la MRC, l’identification de facteurs de risque modifiables de la progression de la MRC, autre que l’hypertension et la protéinurie, est essentielle pour développer des stratégies efficaces visant à ralentir la progression de la MRC et réduire son poids en France et dans le monde. Le rôle de l’hyperuricémie intéresse les néphrologues depuis plus de 20 ans. Cependant, peu d’études ont caractérisé, avec des données longitudinales, la forme de la relation entre l’acide urique (AU) et le risque de progression de la MRC afin d’identifier de potentiels seuils critiques d’AU associés à une augmentation du risque instantané d’évènement. Afin d’étudier la forme de cette relation longitudinale (OBJECTIF 1), nous avons utilisé les données de la cohorte prospective, française, multicentrique CKD-REIN ayant inclus 3033 patients avec une MRC de stade 3 à 5 entre 2013 et 2016. Nous avons tout d’abord modélisé les trajectoires individuelles d’AU dans le temps par un modèle linéaire mixte, puis inclut la valeur d’AU prédite en chaque temps dans des modèles de Cox cause-spécifiques pour l’initiation d’un traitement de suppléance et le décès avant initiation d’un traitement de suppléance. La valeur courante d’AU prédite était modélisée en variable dépendante du temps à l’aide d’une fonction spline pénalisée. Nous avons trouvé qu’en chaque temps après l’inclusion, le risque instantané d’initiation d’un traitement de suppléance augmentait avec l’augmentation de la valeur courante d’AU, avec un plateau pour les valeurs comprises entre 6 et 10 mg/dl et une augmentation importante à partir de 10 mg/dl. L’association entre le risque instantané de décès avant initiation d’un traitement de suppléance rénale et la valeur courante de l’AU suivait une forme en U, avec un risque instantané minimal à 6 mg/dl et un risque instantané deux fois plus important pour des valeurs de 3 et 10 mg/dl d’AU. Le rôle de la dialyse chronique pré-transplantation rénale (TR) dans l’échec de la TR a aussi fait l’objet de plusieurs études. Cependant, les résultats des études américaines et européennes étaient discordants, que ce soit chez les enfants ou chez les adultes. Afin d’étudier l’association entre d’une part, la réalisation d’une TR préemptive (TRP), c’est-à-dire sans dialyse chronique préalable, ou la durée de dialyse avant TR, et d’autre part l’échec de TR (OBJECTIF 2), nous avons utilisé les données du registre national français REIN couvrant tout le territoire. Nous avons modélisé l’association entre la TRP, la durée de dialyse et l’échec de TR grâce à des modèles de Cox multivariés. Chez les adultes et chez les enfants, le risque instantané d’échec de TR était environ 2 fois plus élevé chez les patients greffés après dialyse chronique par rapport aux patients ayant reçu une TRP. Nous avons trouvé que même des durées courtes de dialyse de moins de 6 mois étaient associées avec un risque instantané d’échec de TR plus élevé que les patients ayant reçu une TRP. Ces résultats sont importants pour proposer des stratégies de soins visant à diminuer le poids de la MRC au niveau individuel et collectif. Ils doivent encourager les néphrologues, 1) à suivre l’AU comme un marqueur de risque de progression de la MRC et être plus stricts sur le contrôle des facteurs de néphro- et cardio-protection chez les patients ayant des taux élevés d’AU, et 2) à proposer aux patients une inscription sur liste d’attente de TR avant l’initiation de la dialyse