Réémergence virale épidémique : coxsackievirus A6 et entérovirus A71, de la maladie pied-main-bouche aux atteintes neurologiques

Enteroviruses (EVs) are enteric viruses assigned to the Picornaviridae family and classified into four taxonomic species (A to D). Symptomatic EV infections can be associated with diseases of the nervous system, lung, heart, muscle, and skin. Hand-foot-and-mouth disease (HFMD) is characterized by a rash and oral ulcerations in children under 5 years. Enterovirus A71 (EVA71) and coxsackievirus A6 (CVA6) are the two most frequent EV types of species A reported in HFMD cases. In France, EVA71 was associated with an increasing number of neurological diseases since 2016, and CVA6 was associated with regular HFMD outbreaks. The main aim of the thesis is to investigate and compare the epidemic reemergences of these two viruses by using whole-genome analysis. The outbreak of neurological diseases in 2016 was associated with the virus C1v2015 assigned to the EVA71 subgenogroup C1, which emerged in 2010. This virus has a chimeric genome characterized by multiple recombination events. Compared with the genomes of the earlier C1 viruses, the C1v2015 genome displays characteristic changes within epitopes exposed at the capsid surface. The recombination event that changed in 2013 the 3Dpol gene occurred shortly before the epidemic spread in Europe in 2015. To investigate CVA6, we designed a whole-genome amplification technique and used high throughput sequencing to determine viral genomes in buccal specimens collected in France between 2010 and 2018. We did not find major variations in structural genes, but we identified five recombinant forms not previously reported by the study of the 3Dpol gene. Paralleling the worldwide shifts, the clinical and epidemiological features of HFMD cases reported in France indicated the epidemic reemergence of CVA6 was contemporaneous of the increasing frequency of an atypical disease. To conclude, our data highlight the value of whole-genome analysis to compare molecular variations and trace the evolutionary and epidemic histories of reemerging enteroviruses.Les entérovirus (EV) sont des virus entériques (famille des Picornaviridae) classés parmi quatre espèces taxonomiques (A à D). Les infections à EV symptomatiques sont associées à des atteintes neurologiques, respiratoires, cardiaques, musculaires, cutanéomuqueuses. La maladie pieds-mains-bouche (PMB) se caractérise par une éruption cutanée et des ulcérations buccales chez les enfants de moins 5 ans. L’EVA71 (EVA71) et le coxsackievirus A6 (CVA6) sont parmi les types d’EV de l’espèce A, les plus fréquemment associés à la maladie PMB. En France, l’EVA71 est associé à la recrudescence d’atteintes neurologiques depuis 2016, et le CVA6 est relié à la survenue d’épidémies régulières de maladie PMB. L’objectif de la thèse est de comparer les réémergences épidémiques de ces deux virus par l’analyse comparative des génomes. L’épidémie d’atteintes neurologiques sévères en 2016 a été associée au variant C1v2015 classé dans le sous-génogroupe C1 d’EVA71 et dont l’émergence a été datée en 2010. Le génome de ce virus présente une structure chimérique caractéristique de multiples évènements de recombinaison. Le génome du virus C1v2015 montre des variations notables par rapport à celui des virus antérieurs dans des segments codant des épitopes exposés à la surface des protéines de capside. Nous avons daté en 2013 la survenue d’un évènement de recombinaison qui a remplacé le gène de la polymérase 3Dpol précédant de peu la propagation épidémique du virus en Europe à partir de 2015. Pour étudier le CVA6, nous avons mis au point une méthode de séquençage NGS que nous avons appliquée à des échantillons cliniques recueillis en France entre 2010 et 2018. En France, depuis 2014, les épidémies sont liées au sous-génogroupe D4 qui a émergé globalement en 2004. L’étude du gène 3Dpol permet d’identifier 5 nouvelles formes recombinantes. Les caractéristiques épidémio-cliniques des cas de maladie PMB rapportés en France montrent que l’émergence du CVA6 a été contemporaine de l’augmentation de formes atypiques de la maladie, une tendance aussi observée à l’échelle mondiale. En conclusion, nos travaux montrent l’intérêt de l’analyse des génomes complets d’EV pour comparer les variations moléculaires et retracer l’histoire évolutive et épidémique des virus réémergents