Modélisation de voies métaboliques pour la production de molécules

Just as it is natural for humans to develop by drawing their resources from the world around them, it is natural to see the natural resources used being exhausted. In addition to the pollution resulting from certain production methods, it was urgent to develop new non-polluting processing methods, including those based on biotechnology. These new technologies are more respectful of the environment and are based on the use of renewable biomass. Among them, the so-called "white" biotechnologies consist in using biological systems for the manufacture, transformation but also degradation of molecules. These biological systems can be of natural origin (bacteria, yeast, algae) or synthetic (in-vitro enzymes, modified microorganism). With the arrival of modeling tools for more or less complex metabolic pathways, a new door has been opened, offering the possibility to create new short synthesis pathways, to optimize existing ones or to understand the existing metabolic networks in microorganisms used in industry. It goes without saying that the COVID-19 health crisis has highlighted the interest of in-silico processes in various fields, underlining the many advantages they offer, such as: time saving, reduction of development costs through modeling and associated predictions and faster optimization of systems already in place. The present research work outlined in this thesis proposes a robust approach to metabolic pathway modeling, based on the use of knowledge-based and/or data-driven models. In addition, a metabolic pathway flux feedback control system has been established that allows for automatic regulation of the system's inputs in order to maintain the output at an optimal level. This work enriches our knowledge on the possibilities of modeling and control, and makes available to the scientific community a panel of methods that can be transposed to different metabolic pathways with the aim of producing molecules.Tout comme il est naturel pour l’Homme de se développer en puisant ses ressources dans le monde qui l’entoure, il est naturel de voir s’épuiser les ressources naturelles utilisées. Additionné à la pollution issue de certaines méthodes de production, il a été urgent de mettre au point de nouvelles méthodes de transformation non-polluantes dont celles basées sur les biotechnologies. Ces nouvelles technologies se veulent plus respectueuses de l’environnement et sont basées sur l’utilisation de la biomasse renouvelable. Parmi elles, les biotechnologies dites « blanches » consistent à employer des systèmes biologiques pour la fabrication, la transformation mais également la dégradation de molécules. Ces systèmes biologiques peuvent être d’origine naturelle (bactéries, levures, algues) ou synthétique (enzymes in-vitro, microorganisme modifié). Avec l’arrivée des outils de modélisation de voies métaboliques plus ou moins complexes, une nouvelle porte s’est ouverte, offrant la possibilité : de créer de nouvelles voies de synthèses courtes, d’optimiser celles qui existent déjà ou encore de comprendre les réseaux métaboliques existants chez les microorganismes utilisés en industrie. Il va sans dire que la crise sanitaire COVID-19 a mis en exergue l’intérêt des procédés in-silico dans divers domaines, soulignant les nombreux avantages qu’ils offrent, telles que : l’économie de temps, la réduction du coût de développement par le biais des modélisations et des prédictions associées et l’optimisation plus rapide des systèmes déjà mis en place. Le présent travail de recherche exposé dans cette thèse propose une approche robuste de modélisation des voies métaboliques, fondée sur l’usage de modèles de connaissances et/ou de modèles basés sur l’utilisation de données. Il a par ailleurs été établi un système de rétrocontrôle du flux de la voie métabolique permettant une régulation automatique des entrées du système, afin de maintenir la sortie à un niveau optimal. Ces travaux enrichissent nos connaissances sur les possibilités de modélisation et de contrôle, et mettent à la disposition de la communauté scientifique un panel de méthodes transposables à différentes voies métaboliques avec une finalité de production de molécules