La vaccination contre l’IL-4, l’IL-13 et l’IgE pour le traitement des maladies allergiques

Allergies represent major public health problems of increasing prevalence and for which there is still no efficient long-term therapy. IL-4 and IL-13, and IgE play key roles in allergic reactions, and therefore represent good therapeutic targets. These targets have been clinically validated with approved monoclonal antibodies (mAb). However, use of mAb is limited by high cost and the need to perform repeated injections. Therefore, there is a clear need to improve current strategies in order to reach long term effects. The objective of this thesis was to develop anti-IL-4, anti-IL-13 and anti-IgE vaccines called kinoids, and provide a proof-of-concept of their safety and efficacy. We developed conjugate vaccines against IL-4 and IL-13, and demonstrated their prophylactic and therapeutic efficacy in reducing IgE levels, airway hyperresponsiveness, eosinophilia and mucus production in a house dust mite-induced mouse model of asthma without any detectable adverse effect. The human version of the IL-4/IL-13 kinoid was also efficient at neutralizing human IL-4 and IL-13, and reducing IgE levels in mice humanized for IL-4, IL-13 and their common receptor subunit IL-4Ra. In addition, we also developed a conjugate vaccine against human IgE. We showed that this anti-IgE vaccine induces long-term production of anti-human IgE neutralizing antibodies in a novel mouse strain we characterized and which is humanized for IgE and its high-affinity receptor FceRI. Anti-human IgE vaccination reduced hIgE, and fully protected against IgE-mediated anaphylaxis. Altogether, our results showed that vaccination against IL-4, IL-13 and IgE could be a valuable strategy to target allergic disorders.Les allergies représentent un problème de santé majeur avec une prévalence en nette augmentation et pour lesquelles il n’existe pas de thérapie à longue durée. L’IL-4, l’IL-13 et l'IgE jouent un rôle clé dans les réactions allergiques. Ces cibles thérapeutiques ont été validées en clinique, grâce aux anticorps monoclonaux. Néanmoins, leur utilisation reste contraignante de par leur coût excessif et la nécessité de réinjections fréquentes. L’objectif de cette thèse a été de développer des vaccins contre l’IL-4, l’IL-13 et l’IgE, appelés kinoïdes, et d’apporter la preuve de concept de l’efficacité dans des modèles d’asthme et de choc allergique. Nous avons démontré qu’une vaccination combinée contre l’IL-4 et l’IL-13 permet de réduire les taux d’IgE, l’hyperréactivité bronchique, l’éosinophilie et la production de mucus dans un modèle murin d’asthme chronique. De plus, nous avons montré qu’une vaccination avec des kinoïdes IL-4/IL-13 humains induit des anticorps neutralisants anti-IL-4 et IL-13 humaines et et réduit les niveaux d’IgE dans des souris humanisées pour l’IL-4, l’IL-13 et IL-4Ra. Nous avons également développé un vaccin conjugué contre l’IgE humaine. Nous avons montré que ce vaccin induit une forte production d’anticorps neutralisant anti-IgE humains, dans une nouvelle souche de souris humanisée pour l’IgE et le récepteur FceRI. Une vaccination des souris humanisées IgE/FceRI avec le kinoïde IgE humain réduit fortement les taux d’IgE et protège contre un choc anaphylactique induit par les IgE. L’ensemble de ces études démontre qu’une vaccination contre l’IL-4, l’IL-13 ou l’IgE pourrait représenter une solution thérapeutique contre les maladies allergiques