Étude de la diversité et de la fonction des cellules endocrines intestinales

Les cellules entéroendocrines (CEE) sont des cellules rares de l’intestin sécrétant, en réponse à l’alimentation, diverses hormones régulant la digestion et le métabolisme. L’ensemble des CEE est renouvelé à partir de progéniteurs exprimant le facteur de transcription Neurog3. Sa mutation entraîne la perte des CEE et la malabsorption des nutriments. Le but de ma thèse était de caractériser la diversité des CEE chez l’adulte et au cours du développement, par analyse du transcriptome de cellules uniques, et de comprendre les fonctions assurées par les CEE chez l’adulte. J’ai identifié́ 2 grands lignages de CEE (entérochromaffine et peptidergique), possédant des progéniteurs, signatures moléculaires et répertoires hormonaux spécifiques. L’ensemble des CEE est retrouvé avant la naissance, montrant que leur spécification est indépendante de stimuli extérieurs (nutriments, microbiote). J’ai révélé le rôle crucial des CEE dans l’intestin adulte, en montrant que leur ablation provoque une malabsorption des lipides, létale sous un régime riche en graisses, et modifie le métabolisme du glucose et le microbiote intestinal.Enteroendocrine cells (EECs) are rare intestinal cells that secrete various hormones in response tonutrients in the gut lumen, thereby regulating digestion and metabolism. EECs are renewed from progenitors expressing the Neurog3 transcription factor. Neurog3 mutations result in the loss of EECs and nutrient malabsorption. The main goals of my thesis project were to characterize the diversity of EECs in adults and during development, using single-cell transcriptomic analysis, and to understand the functions of EECs in adults. I highlighted two sub-lineages of EECs (enterochromaffin and peptidergic), with specific progenitors, molecular signatures, and hormonal repertoires. The different EECs subtypes were found before birth, demonstrating for the first time that their specification is independent of external cues (nutrients, microbiota). I also revealed the essential role of EECs in the adult intestine, showing that their ablation causes lipid malabsorption, life-threatening under a high-fat diet, and alters glucose metabolism and intestinal microbiota