Physiopathologie et thérapies dans les myopathies liées à la mécanoenzyme dynamine

La dynamine 2 (DNM2) est une GTPase exprimée ubiquitairement et impliquée dans plusieurs processus allant de la régulation du cytosquelette au remodelage des membranes et le contrôle de l’endocytose. Des mutations dominantes de DNM2 ont été associées à deux maladies : la myopathie centronucléaire (CNM) et la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). De plus le rôle de la DNM2 dans les tissus impliqués est peu connu. Dans cette thèse, diverses mutations de DNM2 liées aux maladies CNM et CMT ont été étudiées. Cette thèse fournit également la validation d’une nouvelle lignée de souris DNM2KI-S619L comme modèle reproduisant fiablement les phénotypes des enfants avec mutations DNM2. Nous avons également montré que la diminution du niveau de DNM2 par des injections d’antisens permet d’améliorer le phénotype musculaire de ce modèle. Enfin, cette étude a permis l’identification de pathomécanismes liés à la DNM2 dans les CNM et CMT.Dynamin 2 (DNM2) is an ubiquitously expressed GTPase involved in many cellular functions from cytoskeleton regulation to membrane remodeling and endocytosis. DNM2 dominant mutations have been associated to two different diseases: Centronuclear Myopathy (CNM) and Charcot-Marie-Tooth peripheral neuropathy (CMT). In this thesis, different DNM2 mutations linked to CNM and CMT have been studied. This thesis also provides a validation of a novel mouse line, the DNM2KI-S619L, as a model that faithfully reproduces the phenotypes observed in children affected with the S619L mutation. We also showed that reducing DNM2 using antisense oligonucleotide injections improves the muscle phenotype of this mouse.In conclusion, this study allowed to identify pathomechanisms linked to DNM2 in CNM and CMT diseases