Caractérisation du récepteur des cellules NKG2D et de ses ligands dans la période périopératoire

Abstract: Natural Killer (NK) cells play a key role in the innate elimination of virally infected or malignant cells, but they can be circumvented by immunoevasion mechanisms enabling viral spread or tumor progression. Engagement of the NKG2D activating receptor with soluble forms of its ligand (sNKG2DL) is one such mechanism of inducing NK cell hypo-responsiveness. We have previously found that mice subjected to surgical trauma display decreased expression of NKG2D on their NK cell surface and are functionally impaired. Importantly, these dysfunctional NK cells could not eliminate postoperative metastases in mice models of colorectal cancer (CRC) and surgery. This prompted us to investigate the NKG2D-sNKG2DL pathway and its contribution in promoting postoperative metastasis in human CRC surgical patients. We hypothesize that surgical resection of CRC induces the release of sNKG2D-L, which leads to the impairment of NK cell function through both direct interaction with NKG2D on NK cell and in-direct interaction mediated by myeloid derived suppressive cells (MDSC) expansion. We have initiated a perioperative blood collection study to measure NKG2D receptor levels on peripheral blood NK cells and sNKG2D-L in plasma of CRC surgical patients. In addition, we have developed a mouse models to assess the effect of surgical stress on other NK cell activating and inhibitory receptors, measure the concentration of sNKG2D-L, and assess the changes associated with MDSC populations. In our mouse models, we have found that surgically-stressed mice displayed increased levels of sNKG2D-L in their plasma, In our human studies, CRC patient NK cells expressed reduced CD107a, NKG2D, granzyme B and IFN-γ expression. Our results suggest that sNKG2DL are secreted in postoperative plasma as a potential mechanism of host tolerance to injured cells. However, this host-induced NK cell immunosuppression is being exploited by tumor cells to escape and proliferate. Investigating the NKG2D-sNKG2DL immunoevasion pathway following surgery will provide mechanistic insight and potential therapeutic avenues to target post-surgery metastasis that exploit immune suppression following surgery.Les cellules NK (Natural Killer) jouent un rôle clé dans l'élimination innée des cellules malignes ou celles infectées par le virus, mais elles peuvent être contournées par des mécanismes d'immuno-évasion permettant la propagation du virus ou la progression tumorale. L'engagement du récepteur d’activation NKG2D avec des formes solubles de son ligand (sNKG2DL) est un mécanisme de ce type pour induire une hyperréactivité des cellules NK. Nous avons déjà découvert que des souris soumises à un traumatisme chirurgical démontraient une expression diminuée de NKG2D sur les cellules NK et une altération de la fonctionnalité des cellules NK. Fait important, ces cellules NK dysfonctionnelles ne pourraient pas éliminer les métastases post-opératoires chez les modèles de souris du cancer colorectal et de la chirurgie. Cela nous a incité à étudier la voie NKG2D-sNKG2DL et son rôle dans la promotion des métastases post-opératoires chez les patients chirurgicaux atteints d'un cancer colorectal humain. Nous émettons l'hypothèse que la résection chirurgicale du colorectal cancer (CRC) induit la libération de sNKG2D-L, ce qui entraîne une altération de la fonction des cellules NK par interaction directe avec NKG2D sur les cellules NK et par interaction indirecte induite par l'expansion de la myeloid derived suppressor cells (MDSC). Nous avons lancé une étude de prélèvement de sang périopératoire visant à mesurer les niveaux de récepteurs NKG2D sur les cellules NK du sang périphérique et de sNKG2D-L dans le plasma de patients opérés d'un cancer colorectal. En outre, nous avons développé un modèle murin pour évaluer l’effet du stress chirurgical sur d’autres récepteurs activateurs et inhibiteurs des cellules NK, mesurer la concentration de sNKG2D-L et évaluer les changements associés aux populations de CDEM. Dans nos modèles de souris, nous avons constaté que les souris stressées chirurgicalement présentaient des taux accrus de sNKG2D-L dans leur plasma. Dans nos études sur l'homme, les cellules NK des patients atteints de CRC ont présenté une expression réduite de CD107a et de NKG2D et une production réduite de granzyme B et d'IFN-γ. Nos résultats suggèrent que les sNKG2DL sont sécrétées dans le plasma postopératoire en tant que mécanisme potentiel de tolérance de l'hôte aux cellules endommagées. Cependant, cette immunosuppression de cellules NK induite par l'hôte est exploitée par les cellules tumorales pour s'échapper et proliférer. L'étude de la voie d'immuno-évasion NKG2D-sNKG2DL après une chirurgie fournira des informations mécanistes et des pistes thérapeutiques potentielles pour cibler les métastases postopératoires qui exploitent la suppression immunitaire après une chirurgie