La Ferroptose médiée par SOCS1 en tant que mécanisme de suppression tumorale dans le carcinome hépatocellulaire

Malgré les dernières améliorations en matière de dépistage et de méthodes de traitement avancées, la gestion clinique du cancer du foie reste encore un défi. Par conséquent, le mauvais pronostic du carcinome hépatocellulaire (CHC) justifie le besoin d’un développement de nouveaux traitements. La ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire régulée, pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour le CHC. Cependant, les déterminants de la susceptibilité à la ferroptose ne sont pas encore bien compris. Des études récentes ont montré que le système xCT, un antiporteur impliqué dans l'importation de la cystine nécessaire à la biosynthèse du glutathion et à la défense antioxydante, est exploité par les cellules cancéreuses. En effet, la surexpression de xCT dans les cancers favoriserait la croissance tumorale en supprimant la ferroptose qui est induite par une peroxydation lipidique excessive. La protéine SOCS1, qui est un suppresseur de tumeur, souvent réduit au silence dans le CHC par des mécanismes épigénétiques, présente un intérêt particulier. SOCS1 a le potentiel de réguler la ferroptose, et la ferroptose médiée par SOCS1 pourrait être exploitée pour traiter le carcinome hépatocellulaire. La présente étude vise à mieux comprendre l'axe xCT - SOCS1 dans le CHC. Des lignées cellulaires de CHC surexprimant SOCS1 ont été utilisées pour évaluer la ferroptose dans des tests de mort cellulaire in vitro en présence d'inducteurs et d'inhibiteurs de la ferroptose. Le tétrachlorure de carbone (CCL4) a également été utilisé pour induire un stress oxydatif in vivo dans le foie de souris déficientes en SOCS1. L'immunocytochimie, le western blot et la RT-qPCR ont été utilisés pour mesurer les niveaux d'expression de xCT. Nos résultats indiquent la preuve que l'expression de xCT est réprimée par SOCS1 au niveau de l'ARNm et des protéines dans des lignées cellulaires représentatives de CHC en réponse au stress oxydatif. La surexpression de SOCS1 a rendu les lignées cellulaires de CHC sensibles à la mort cellulaire ferroptotique. L'expression du système xCT dans le foie après induction de la ferroptose par le CCL4 in vivo est augmentée chez les souris déficientes en SOCS1. Ces résultats indiquent que SOCS1 est un régulateur clé de la ferroptose par la modulation de l'expression du système xCT. Étant donné que SOCS1 est réprimé dans le CHC et que la déficience de SOCS1 chez les souris augmente la susceptibilité au CHC expérimental, nos résultats suggèrent que la restauration de l'expression de SOCS1 pourrait être une approche potentielle pour moduler thérapeutiquement la susceptibilité à la ferroptose des cas de CHC réfractaires aux autres traitements.Abstract : Despite the latest improvements in screening and advanced treatment methods, clinical management of liver cancer still remains a challenge. Therefore, the poor prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) warrants the development of new treatments. Ferroptosis, a new form of regulated cell death may have therapeutic potential toward HCC. However, the determinants of ferroptosis susceptibility are not yet well understood. Many recent studies have shown that the system xc-, an antiporter involved in the import of cystine required for glutathione biosynthesis and antioxidant defense is exploited by cancer cells. Indeed, xCT overexpression in cancers can promote tumor growth by suppressing ferroptosis that is induced by excessive lipid peroxidation. Of particular interest is the SOCS1 protein, which is a tumor suppressor often silenced in HCC by epigenetic mechanisms. SOCS1 has the potential to regulate ferroptosis, and SOCS1-mediated ferroptosis could be exploited for treating hepatocellular carcinoma. The present study focuses on gaining a better understanding of the xCT - SOCS1 axis in HCC. HCC cell lines overexpressing SOCS1 were used to evaluate ferroptosis in cell death assays in vitro in the presence of ferroptosis inducers and inhibitors. Carbon tetrachloride (CCL4) was also used to induce oxidative stress in vivo in the livers of SOCS1-deficient mice. Immunocytochemistry, western blot and RT-qPCR were used to measure the levels of xCT expression. We provide evidence that the expression of xCT is repressed by SOCS1 at mRNA and protein levels in representative HCC cell lines in response to oxidative stress. SOCS1 overexpression rendered HCC cell lines susceptible to ferroptotic cell death. The expression of system xc- in the liver following ferroptosis induction by CCL4 in vivo is increased in SOCS1-deficient mice. These findings indicate that SOCS1 is a key regulator of ferroptosis through modulation of system xc- expression. Given that SOCS1 is repressed in HCC and SOCS1 deficiency in mice increases susceptibility to experimental HCC, our findings suggest that restoring SOCS1 expression could be a potential approach to therapeutically modulate the ferroptosis susceptibility of HCC cases that are refractory to other treatments