Neuropsychological performance and its association with hormonal and genetic variables in individuals with Klinefelter Syndrome

Introdução: A Síndrome de Klinefelter (SK) é a aneuploidia do cromossomo X mais prevalente, afetando cerca de 1:600 meninos nascidos vivos. É a principal causa de hipogonadismo e infertilidade em homens. Dentre as características neurocognitivas mais frequentes incluem-se prejuízos em habilidades de linguagem, funções executivas e cognição social, bem como alterações psiquiátricas, como ansiedade e depressão, e em alguns casos, sintomas psicóticos. Observa-se importante variabilidade nos indicadores de quociente de inteligência (QI) e dificuldades cgnitivas básicos podem estar associados aos aspectos hormonais e genéticos. Objetivo: Analisar a associação entre variáveis hormonais e genéticas com o desempenho cognitivo e comportamental em pacientes com SK. Métodos: Foram recrutados 30 voluntários com SK entre as idades de 9 e 65 anos. Todos foram submetidos à avaliação neuropsicológica e dosagens hormonais, além de exame de cariótipo. O estudo foi delineado em três etapas, constituindo-se de estudos específicos e partindo-se de uma amostra heterogênea encaminhados por demanda espontânea e sequencial em seguimento no Ambulatório de Desenvolvimento do Centro de Diabetes e Endocrinologia do Hospital Universitário/ Hospital São Paulo (HU/HSP) da Escola Paulista de Medicina, da UNIFESP. O Estudo 1 (n=29) investigou o perfil intelectual considerando a influência de anos de escolaridade e variáveis clínicas com destaque para o histórico de crises convulsivas e de reposição de testosterona. O Estudo 2 (n=30) procurou analisar as associações entre desempenho intelectual e neuropsicológico com a variabilidade dos níveis testosterona biodisponíveis. O Estudo 3 (n=13) enfatizou a investigação da expressão de genes do cromossomo X relacionados ao desenvolvimento neurocognitivo e ao padrão de inativação do cromossomo X. Resultados: No Estudo 1 observou-se níveis médios de QI total entre os adultos com SK e classificação limítrofe e deficitária entre os menores 15 anos. Houve discrepância significativa entres os índices de QI verbal e de execução independentemente da idade, evidenciando-se melhor desenvolvimento do domínio de inteligência não-verbal. Anos de escolaridade acima de 10 anos e ausência de histórico de crises convulsivas foram preditoras de melhor QI total. O Estudo 2 evidenciou associações entre testosterona total (TT) e os índices de compreensão verbal e de memória operacional da Escala Wechsler de Inteligência. A razão TL:E2 (testosterona livre e estradiol) foi mais significativamente associada com os índices de inteligência. TT mostrou correlação positiva com o teste de fluência fonêmica, enquanto a TL com as medidas e índices de funções executivas, como alternância e flexibilidade cognitiva. A razão TL:LH mostrou correlações positivas mais fortes com as mesmas medidas, reforçando-se a importância do período puberal. No Estudo 3 foram observados índices mais baixos de QI total entre os participantes que apresentaram padrão de inativação do tipo aleatório, correlacionando-se com a expressão aumentada do gene GTPBP6. Conclusões: A caracterização do fenótipo neurocognitivo na SK é modificada por variáveis socioambientais, escolaridade e níveis hormonais (TL:LH e TL:E2), somadas à participação de genes que escapam à inativação do X. Há influência de múltiplos fatores no desenvolvimento da inteligência e de funções cognitivas de ordem superior, como as de funções executivas. Esses dados reforçam a importância do diagnóstico clínico e da avaliação neuropsicológica precoces, além da adequação da reposição hormonal com testosterona durante o seguimento de saúde da população com SK.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)141624/2016-