Señalización y checkpoints de ciclo celular

Tesis doctoral presentada para lograr el título de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud.--2021-02-26.--Cum LaudeLa esteatosis hepática forma parte de un amplio espectro de enfermedades del hígado que se caracterizan por una acumulación de lípidos, colesterol y ácidos grasos libres en el citoplasma de los hepatocitos. Esta acumulación de lípidos puede avanzar hasta esteatohepatitis (SH), un estado más severo de la enfermedad que incluye inflamación y que en el 5% de los casos evoluciona a estadios más graves como fibrosis, cirrosis y finalmente hepatocarcinoma. Entre las causas más habituales de la esteatosis se encuentra el consumo excesivo de alcohol y la obesidad. La esteatohepatitis provocada por alcohol (ASH) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) tienen características muy similares y se desarrollan de manera muy similar, aunque la etiología causante es distinta. Ambas comparten unos rasgos lipogénicos y un mecanismo patogénico común. Su histología es casi indistinguible, con una esteatosis mayoritariamente macrovesicular y un incremento en la muerte celular mediada por las especies reactivas de oxígeno (ROS). El objetivo de esta tesis ha sido estudiar el papel que juega StARD1, el transportador mitocondrial de colesterol, en el desarrollo de esteatohepatitis tanto alcohólica como no alcohólica. Para ello, se han usado distintos modelos nutricionales, alimentando los ratones en estudio con dietas suplementadas con colesterol, para así elucidar el efecto que este agente podía tener en la enfermedad. Además, se ha generado un ratón con la deficiencia de StARD1 específicamente en hepatocitos para esclarecer el papel específico de este transportador en la esteatohepatitis. Los resultados obtenidos muestran que la adición de colesterol ejerce un papel sinérgico al del alcohol, agravando el daño hepático observado en animales de experimentación y contribuyendo a la progresión de la enfermedad desde esteatosis a esteatohepatitis, fase más severa de la enfermedad y de difícil reproducción en modelos nutricionales murinos no forzados ni con inductores de toxicidad. Este nuevo modelo de inducción de daño hepático por alcohol, puede ser un buen modelo experimental para el estudio de las diferentes etapas de esteatohepatitis alcohólica observadas en humanos. El trabajo experimental en NASH muestra que la adición de colesterol resulta en el desarrollo de esteatohepatitis, caracterizada por esteatosis mixta (macroesteatosis y microesteatosis), inflamación, fibrosis y que incluso en un 40% de los animales progresó a cáncer de hígado. Los animales deficientes para StARD1 mostraron una clara protección frente al daño hepático y progreso de la enfermedad. La disfunción mitocondrial, característica en la enfermedad del hígado graso, se vio revertida, dando lugar a una disminución del estrés oxidativo y un aumento de la viabilidad celular, lo que contribuye a la preservación del tejido hepático. En conjunto, estos resultados describen por primera vez cómo la ausencia del transportador de colesterol mitocondrial StARD1 y consecuentemente la disminución del colesterol mitocondrial, resulta en prevención del daño hepático y de la enfermedad del hígado graso independiente de su etiología