Investigation of the influence of different life histories and varying serotonin homeostasis on the neuromorphology of pyramidal cells in hippocampal Cornu ammonis sector 3 in mice

Chronischer Stress hat negative Folgen, die sich im Verhalten und auf neuronaler Ebene äußern können. Als besonders stressempfindlich gelten die Neurone der dritten Region des hippocampalen Ammonshorns CA3. Sie reagieren auch im bereits ausgereiften Zustand noch sehr sensibel auf äußere Einflüsse, was als neuronale Plastizität bezeichnet wird. Sie erfahren unter anderem durch Stress und Serotonin morphologische und funktionelle Veränderungen. Serotonin-Transporter wahren das Serotonin-Gleichgewicht, indem sie dessen Wirkung schließlich durch Wiederaufnahme in die Zellen beenden. Polymorphismen, also verschiedene Gen-Varianten, bedingen Unterschiede in der Zahl der verfügbaren Transporter. Dieses Wechselspiel zwischen Gen-Varianten des Serotonin-Transporters und Stress wurde an Serotonin-Transporter-Knockout-Mäusen untersucht. Einige Mäuse erfuhren bereits früh im Leben Stress, der entweder anhielt oder im späteren Leben positiven Erfahrungen wich; weitere Mäuse hingegen machten in frühen Lebensabschnitten positive Erfahrungen, die sich später entweder fortsetzten oder durch Stresserfahrungen ersetzt wurden. Nach Durchführung von Verhaltenstests wurde zudem in deren Golgi-imprägnierten Gehirnen die Morphologie der Apikaldendriten von CA3-Kurzschaft-Pyramidenzellen lichtmikroskopisch untersucht und in 3D-Computermodellen abgebildet. Aufgrund regionaler Eigenheiten innerhalb von CA3 wurden diese Neurone verschiedenen Subpopulationen zugeordnet. Tatsächlich konnten mithilfe der Kombination aus vier verschiedenen Lebensgeschichten und drei unterschiedlichen Serotonin-Transporter-Genotypen Unterschiede in der Morphologie der CA3-Pyramidenzellen zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Ohne Stresserleben zeigten sich die Neurone meist signifikant verzweigter; nach Stresserleben zeigten sich, zumindest in einer bestimmten Subpopulation, signifikante Verminderungen der Spines. Mäuse mit zwei oder einem wildtypischen Serotonin-Transporter-Allel und ausschließlich späten aversiven Erfahrungen hatten signifikant längere Apikaldendriten als die Referenz mit zwei wildtypischen Allelen und ohne Stresserfahrung; homozygot Serotonin-Transporter-defiziente Mäuse der gleichen Lebensgeschichte hatten zur Referenz signifikant verkürzte Apikaldendriten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Stress in Verbindung mit genetisch bedingt geringen Mengen des Serotonin-Transporters durchaus eine erhöhte Vulnerabilität für psychische Erkrankungen bedingen könnte, aber dass ausschließlich späte Stresserfahrungen bei höheren Mengen des Serotonin-Transporters auch protektiv wirken könnten.Chronic stress has a negative impact on behavior and neuronal networks. The neurons of Cornu ammonis sector 3 (CA3) of the hippocampus are shown to be very susceptible to stress. Even when mature, they still react sensitively to their environment, which is called neuronal plasticity. Stress and serotonin tend to influence the neurons morphologically as well as functionally. Serotonin transporters preserve the serotonin homeostasis by terminating the serotonergic effects on respective receptors through reuptake into the surrounding cells. Polymorphisms, several variants of the human serotonin transporter gene, account for differences in the numbers of available serotonin transporters. This interplay between variants of the serotonin transporter gene and stress has been investigated by using the animal model of serotonin transporter knockout mice. Life history of some of these mice started with stressful events that either persisted or was replaced by positive experiences in their later life; the other mice had a pleasant early life that in their late phase of life either went on or was interrupted and henceforth contained stressful incidents. Behavioral tests took place. Afterwards, the Golgi impregnated mouse brains were light microscopically studied for the morphology of the apical dendrites of CA3 short shaft pyramidal cells, which were then transferred into digital 3D models. Due to regional differences in CA3 associated with a large variance in the morphology of these neurons located there, investigated neurons were subdivided into various subpopulations. With the combination of four different life histories and three different serotonin transporter genotypes, differences in the morphology of the CA3 pyramidal cells between the individual groups could be determined. Without the experience of stress, the neurons mostly had significantly more nodes; after stress, the spines were shown to be significantly reduced in at least one of the subpopulations. Mice with two or one wildtype serotonin transporter allele and experiencing only late aversive events had significantly longer apical dendrites than the reference with two wildtype alleles and experiencing no stress at all; homozygous serotonin transporter knockout mice of the same life history had significantly shorter apical dendrites compared to the reference. According to these findings, it can be supposed that stress in conjunction with genetically caused low amounts of the serotonin transporter can indeed increase the vulnerability for psychological disorders but that only late experiences of stress in combination with higher amounts of the serotonin transporter could also have a protective effect