Busca da etiologia genética da deficiência intelectual pelo sequenciamento de nova geração

Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2022.A Deficiência Intelectual (DI) é classificada como transtorno do neurodesenvolvimento, tipicamente se manifestando no começo do desenvolvimento, antes mesmo da criança iniciar os estudos, interferindo em todo o seu desenvolvimento pessoal, social, no meio acadêmico e profissional. A Deficiência intelectual atinge 1-3% da população mundial e sua etiologia é heterogênea e, na maioria das vezes tem causa genética. Usualmente as variantes genéticas que causam a DI são divididas em anormalidades cromossômicas numéricas, deleções/duplicações também conhecidas como variantes de número de cópias, variantes monogênicas, ou ainda ter causa multifatorial. O presente trabalho teve como objetivo buscar a causa genética da deficiência intelectual em 6 pacientes com DI sindrômica utilizando métodos citogenéticos e moleculares. Foram realizadas a análise do cariótipo, pesquisa da mutação da síndrome do X-frágil, análise cromossômica por microarray e Exoma. Em três dos seis casos avaliados as variantes responsáveis pela deficiência intelectual foram identificadas, sendo elas: ZDHHC9:c.777+1G>T (relacionada à síndrome de Raymond, forma de DI ligada ao X), HNRNPU:c.16delG (relacionado à encefalopatia, atraso do desenvolvimento e epilepsia), e uma deleção de 61 kb (ChrX, del: AVPR2, L1CAM, CEP290, ARHGAP4), sendo o gene AVPR2 relacionado ao Diabetes insipidus nefrogênico, ligado ao X e o gene L1CAM relacionado à síndrome L1. Em um dos casos não foi identificada uma variante causadora da DI, porém um achado incidental de variante patogênica no gene COL4A3:c4421T>C relacionada a síndrome de Alport. Em dois casos não foram identificadas variantes patogênicas ou candidatas para explicar a DI. Nesses casos, a reanálise futura ou análise de outros familiares pode permitir a identificação da etiologia da DI. Conclusão: Os resultados deste trabalho sugerem que o Sequenciamento de Exoma é uma técnica essencial para a determinação da etiologia da DI, pois contribuiu para o aumento do aproveitamento diagnóstico, por ser capaz de identificar variantes raras, variantes presentes em mais de um gene e por possibilitar a reanalise futura dos dados resultantes dessa técnica para identificação da etiologia.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF).Intellectual Disability (ID) is classified as a neurodevelopmental disorder, typically manifesting itself at the beginning of development, even before the child begins their studies, interfering with all their personal, social, academic and professional development. Intellectual disability affects 1-3% of the world population and its etiology is heterogeneous and most often has a genetic cause. Usually, the genetic variants that cause ID are divided into numerical chromosomal abnormalities, deletions/duplications, also known as copy number variants, monogenic variants, or even having a multifactorial cause. The present study aimed to search for the genetic cause of intellectual disability in 6 patients with syndromic ID using cytogenetic and molecular methods. Karyotype analysis, fragile X syndrome mutation research, chromosomal analysis by microarray and Exome were performed. In three of the six cases evaluated, the variants responsible for the intellectual disability were identified, namely: ZDHHC9:c.777+1G>T (related to Raymond syndrome, X-linked form of DI), HNRNPU:c.16delG (related to encephalopathy, developmental delay and epilepsy), and a 61 kb deletion (ChrX, del: AVPR2, L1CAM, CEP290, ARHGAP4), with the AVPR2 gene related to nephrogenic, X-linked Diabetes insipidus and the L1CAM gene related to the L1 syndrome . In one of the cases, a variant causing ID was not identified, but an incidental finding of a pathogenic variant in the COL4A3:c4421T>C gene related to Alport's syndrome. In two cases, no pathogenic variants or candidates to explain ID were identified. In these cases, future reanalysis or analysis of other family members may allow the identification of the ID etiology. Conclusion: The results of this work suggest that Exome Sequencing is an essential technique for determining the etiology of ID, as it has contributed to the increase in diagnostic use, as it is able to identify rare variants, variants present in more than one gene, and for to enable the future reanalysis of the data resulting from this technique to identify the etiology