High-throughput evaluation of the potential of cancer drugs to enhance NK-cell cancer immunotherapy in chronic myeloid leukemia

Krooninen myeloinen leukemia (KML) on myeloisen linjan pahanlaatuinen verisairaus. KML oli aiemmin huonon ennusteen tauti, mutta nykyisten lääkkeiden avulla KML-potilaiden ennuste on huomattavasti parantunut. Taudin hoidossa tärkeä tavoite on lääkkeetön remissio. KML:ssä lääkkeetön remissio tarkoittaa stabiilia molekyylitasolla mitattavaa syvää vastetta ilman tyrosiinikinaasiestäjähoidon terapian jatkumista. Nykytutkimukset ovat osoittaneet, että erilaisilla imusoluilla, muun muassa luonnollisilla tappajasoluilla (natural killer cell, NK-solu) olisi merkitystä lääkkeettömän remission saavuttamisessa ja sen ylläpidossa. NK-solut ovat synnynnäisen puolustusjärjestelmän soluja, jotka kykenevät tappamaan virusinfektoituneita soluja ja syöpäsoluja. Viime vuosina kiinnostus niiden käyttöön syöpäimmunoterapioissa on kasvanut. NK-soluvasteet ovat kuitenkin lyhytaikaisia ja niissä on tehostamisen varaa. NK-solujen vasteita syöpäsoluja vastaan on pyritty aiemmin tehostamaan muun muassa sytokiinien, vasta-aineiden ja yksittäisten lääkkeiden avulla. Tutkimuksessamme käytimme laajaa lääkeseulontaa yhdistettynä NK-solujen ja KML-solujen yhteisviljelyyn löytääksemme lääkkeitä, jotka voisivat tehostaa NK-solujen tappovaikutusta KML-soluja vastaan. Tutkimme yhteensä 528 lääkettä. Pyrimme myös löytämään tehokkaiden lääkkeiden kohdalla niiden toimintamekanismeja hyödyntäen yksisolu-RNA-sekvensointia. Löysimme tutkimuksessamme sekä NK-solujen vaikutusta tehostavia lääkkeitä että inhiboivia lääkkeitä. Tehostavista lääkkeistä tehokkaimmat olivat SMAC-mimeetit. Inhiboiviin lääkkeisiin kuului muun muassa tunnetut glukokortikoidit kuten deksametasoni ja prednisoloni. Yksisolu-RNA-sekvensoinnin avulla näimme, että SMAC-mimeetti birinapant vaikuttaa sekä syöpäsoluihin että NK-soluihin tehostaessaan NK-solujen tappovaikutusta. Tuloksillamme on mahdollisesti tulevaisuudessa kliinistä merkitystä, kun uusia, tehokkaampia syöpähoitoja kehitetään ja käytetään. Tutkimuksemme avulla olemme myös saaneet lisää tietoa NK-solujen toiminnasta, joka on itsessään merkittävä löydös