Regulatory challenges of developing a combination product in a globalised world

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Os produtos combinados são assim designados por combinarem substâncias, medicamentos, e dispositivos médicos num só produto. Apesar de existir uma definição ao abrigo da legislação europeia, os produtos combinados continuam a ser desafiantes do ponto de vista regulamentar. Por apresentarem um grande potencial inovador em inevitável crescimento, a sua produção permite aos doentes receberem tratamentos mais específicos e adequados às suas necessidades. Contudo, existem inúmeras possíveis combinações, e cada uma requer uma abordagem regulamentar única (caso-a-caso), uma vez que é praticamente impossível criar um quadro regulamentar geral para lidar com todas as possibilidades. Ademais, a convergência de diferentes setores não resulta apenas em benefícios únicos, mas também em riscos nem sempre previsíveis, sendo necessária uma regulação que assegure a segurança de tais produtos. Na União Europeia (UE), os componentes distintos de um produto combinado são regulados através de diferentes documentos, ou seja, a UE não segue uma abordagem de “tudo ou nada” mas sim uma de complementaridade. Atualmente, os produtos combinados na UE são regulados pelas Diretivas 2001/83/EC (medicamentos para uso humano), Regulamento (CE) 1394/2007 (medicamentos de terapia avançada), e pelo Regulamento (UE) 2017/745 (dispositivos médicos). Para além destes, a existência de guidelines e reflection papers mais específicos publicados pela Agência Europeia do Medicamento tem vindo a contribuir para a clarificação do processo de aprovação dos produtos combinados. Por outro lado, a Food and Drug Administration (FDA), a agência reguladora dos Estados-Unidos da América (EUA), regula os produtos combinados como um todo. Para poderem ser comercializados nos EUA, os produtos são submetidos à FDA, sendo atribuídos a um determinado centro para avaliação e aprovação. Existe o Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos, o Centro de Avaliação e Pesquisa de Biológicos, e o Centro de Dispositivos e Saúde Radiológica, e cada um lida com medicamentos, produtos biológicos e dispositivos médicos respetivamente. Todos estes centros pertencem à FDA e são coordenados por um departamento específico dedicado aos produtos combinados – Office of Combination Products. Independentemente da abordagem utilizada pelas diferentes agências reguladoras, existem obstáculos comuns que continuam a dificultar a regulação dos produtos combinados globalmente. De forma a chegar ao mercado, um produto combinado é apresentado às autoridades regulamentares como um medicamento, dispositivo médico ou, quando aplicável, um biológico. A composição e a identificação do modo de ação principal constitui o ponto de partida para a regulação destes produtos, permitindo aos fabricantes e reguladores classificá-los corretamente. O modo de ação principal (MAP) é definido como a ação terapêutica expectável que mais contribui para o efeito terapêutico geral pretendido do produto combinado. Presentemente, na maioria dos casos, o modo de ação principal é previsível. Tendencialmente, com a evolução científica e tecnológica é expectável o desenvolvimento de combinações menos comuns cujo MAP não é tão bem definido. Além disso, existem sempre riscos imprevisíveis associados a produtos que misturam diferentes componentes, especialmente se forem produtos que combinem tecnologias inovadoras. Neste contexto, e com o propósito de apresentar uma metodologia simples para classificação de produtos mais complexos, foi realizada uma revisão do presente quadro regulamentar relativamente aos produtos combinados, culminando na apresentação e discussão de dois produtos inovadores com desafios regulamentares. Os casos de estudo focaram áreas de investigação em crescimento como o tratamento de feridas e os dispositivos médicos feitos à medida (tecnologia 3D). Apesar de o conceito existir há pelo menos 30 anos, foram nas últimas duas décadas que a engenharia de tecidos teve uma evolução contínua com potencial para revolucionar a medicina regenerativa. Apesar de ainda estar nos seus primórdios, um dos objetivos deste ramo da medicina é de no futuro desenvolver órgãos artificiais completamente funcionais. As possíveis aplicações clínicas da engenharia de tecidos não só representam benefícios únicos, mas também desafios de uma complexidade proporcional. Por enquanto, os produtos atuais da engenharia de tecidos podem incorporar componentes de dispositivos médicos, transformando-os, por definição, em produtos combinados. Algumas das atuais aplicações destes produtos incluem o tratamento de queimaduras, úlceras do pé diabético, infeções cutâneas, entre outras. O primeiro caso de estudo aborda um produto promissor na prevenção e tratamento de infeções por bactérias em feridas crónicas – os hidrogeles com bacteriófagos (fagos). Trata-se de um exercício académico pois o produto é inovador e ainda não existe no mercado, podendo ser uma possibilidade futura tendo em conta a tendência do progresso científico. Para auxiliar o processo de regulação de uma combinação tão inovadora, propomos neste trabalho uma “árvore de decisão” que pode ser aplicada em casos de hidrogeles que incorporem fagos. Em situações de produtos complexos, a escolha do MAP costuma ter em conta as reivindicações do fabricante. Contudo, este caso enfatiza a importância da composição dos produtos para fins de classificação e não só a escolha do MAP. Os vírus têm sido o centro de debate relativamente ao seu estatuto enquanto organismos vivos. Sendo que os fagos constituem parasitas que dependem de hospedeiros para se replicar e atuar, são também considerados vírus e como tal são também alvo de discussão. A classificação do produto combinado depende portanto de um conjunto de fatores: do estatuto dos fagos enquanto entidade biológica, do facto de serem ou não geneticamente manipulados, e das reinvidicações do fabricante. Na UE, o produto deste caso de estudo poderia ser classificado como um dispositivo médico regulado pelo Regulamento (UE) 2017/745, ou um produto “biológico” regulado pela Diretiva 2001/83/EC ou pelo Regulamento (CE) 1394/2007. Relativamente aos dispositivos médicos feitos à medida, os processos de impressão 3D constituem uma tendência cada vez mais explorada por equipas médicas que procuram terapias adaptadas a cada doente. Especialidades como a Ortopedia têm vindo a explorar metodologias emergentes para o fabrico de dispositivos (como por exemplo próteses, enxertos ósseos, etc.) feitos à medida. Os benefícios são inegáveis, desde a rapidez do processo de fabrico e os custos do mesmo, à redução dos níveis de rejeição por parte do organismo, e o aumento da qualidade de vida e de envelhecimento ativo dos doentes. Contudo, apesar de estarem bem definidos (artigo 2 do regulamento do DM), grande parte destes produtos continuam a ser dispositivos invasivos. Adicionalmente, produtos de formas e dimensões únicas não são facilmente validados em termos de segurança e eficácia, principalmente se estes dispositivos contiverem uma substância com atividade terapêutica originado, assim, um produto combinado feito à medida. Muitos profissionais acabam por considerar demasiado arriscado recorrer a dispositivos personalizados, mesmo quando não existem respostas adequadas nas terapias convencionais. Contudo, dispositivos feitos à medida poderão no futuro representar um possível tratamento ou pelo menos uma forma de gerir doenças raras e difíceis de tratar. Por este motivo, torna-se necessário criar mecanismos que possibilitem o acesso dos doentes a terapias personalizadas como estas. Neste segundo caso de estudo, propomos uma “árvore de decisão” baseada no atual sistema de complementaridade da UE, mas também da Final Rule da FDA que disponibiliza duas opções de regulação para escolha do fabricante. Ambas as opções são baseadas na atual regulação dos medicamentos e dispositivos médicos, tendo sido adaptadas para poderem ser aplicadas a casos mais complexos de produtos feitos à medida e combinados. Desta forma, o fabricante será capaz de proteger os doentes com a escolha mais adequada consoante as circunstâncias específicas do produto. Em suma, os produtos combinados são cada vez mais sofisticados, o que por sua vez requer mais colaborações multidisciplinares entre as diferentes áreas de especialização. As diferentes agências reguladoras também têm vindo a partilhar experiência e conhecimento sobre estes produtos, e tal iniciativa de comunicação e transparência deve ser mantida. Adicionalmente, há uma urgente necessidade de regulamentar a inovação de forma que o benefício destas novas tecnologias alcance os doentes com qualidade e segurança garantidas. Os reguladores devem acompanhar a evolução biomédica e tecnológica. Desta forma, todos os intervenientes nestes processos conseguem estar devidamente preparados para apoiar o desenvolvimento destes produtos médicos inovadores de crescente complexidade que convergem diferentes tecnologias, promovendo e protegendo a saúde humana.Combination products are therapeutic and/or diagnostic products that combine drugs, devices or biological constituent parts. With the constant advancements in healthcare research and technology, there are countless possible combinations that are becoming increasingly complex, bringing new challenges to their regulatory framework. In order to reach the European market, a combination product is submitted to the regulatory authorities either as a medicine or a medical device. It will depend on the principal mode of action (PMOA) as well as their composition. Over the years, for the majority of combination products the PMOA has been predictable. However, research and technological progress show a tendency for the development of novel products whose PMOA is not so clearly defined. With the purpose of presenting a simpler methodology for the classification of more complex products, a review of the present regulatory framework on combination products was made, culminating in the presentation and discussion of innovative products with challenging regulatory aspects. The first case study addresses a hypothetical thermosensitive hydrogel incorporating bacteriophages to treat skin wounds. The debate around phages on whether they are living organisms or not raises doubts in product classification, despite what the PMOA might be. Depending on how the phages are perceived as biological entities, whether they are manipulated or not, and the manufacturer’s claims, this combination might be classified in the EU as a medical device, following Regulation (EU) 2017/745, or a medicinal product governed either by Regulation (EC) 1394/2007 or Directive 2001/83/EC. A decision tree is proposed in order to summarize the combination’s pathway to approval. The second case focuses on a custom-made 3D-printed bone graft with medicinal substances that might be applied to treat cancer and facilitate bone formation. The custom-made bone graft functions as a medical device, however, upon the application of an external magnetic field, the medicinal substances take over in order to treat the bone cancer. The PMOA is then unclear. It is suggested a decision tree composed of two regulatory proposals based on the current requirements that would be adapted to regulate the product without jeopardizing patients’ safety. Combination products have become increasingly sophisticated, requiring regulators to accompany the biomedical and technological evolution so they can support the development of these complex healthcare solutions