PGC-1α: a target for neurodegenerative disorders

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Com o aumento da esperança média de vida, também o impacto social e económico associado a problemas de saúde tem vindo a crescer. As doenças neurodegenerativas tendem a manifestar-se com a idade, principalmente devido à sua longa fase assintomática, durante a qual a doença já está em progressão, portanto a sua incidência tem aumentado e continuará a aumentar em todo o mundo, acompanhando a tendência de envelhecimento e crescimento da população. Entretanto, os tratamentos disponíveis para a maioria destas patologias apenas aliviam os sintomas já numa fase avançada, não existindo ainda disponíveis opções que alterem ou impeçam o seu curso natural. Ora, esta falta de alternativas farmacológicas é consequência da incerteza existente em relação aos mecanismos fisiopatológicos que originam estas doenças e à enorme variabilidade registada na população afetada. No entanto, vários estudos evidenciaram que a disfunção mitocondrial e o stress oxidativo desempenham um papel importante na patogénese de doenças como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington, por exemplo. Tendo em conta a grande necessidade de aporte energético do tecido cerebral, tal não é inesperado. O peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1α) é visto como um importante co-regulador da função mitocondrial desde a sua descoberta, há mais de 20 anos, e a sua hipotética relação com as doenças neurodegenerativas e expectável potencial terapêutico têm sido considerados e avaliados desde o início. Na verdade, vários modelos animais sem PGC-1α têm, desde então, revelado a presença de anomalias comportamentais e neurodegeneração, o que parece provar esta ligação. Assim, regular seletivamente a ação do PGC-1α (para evitar efeitos prejudiciais e indesejados noutros tecidos onde este também é expresso) poderá ser uma forma interessante e específica de mitigar a disfunção mitocondrial e o stress oxidativo. Contudo, ter como alvo um co-regulador da transcrição constitui um desafio a vários níveis, mas também apresenta diversas possibilidades, especialmente considerando os avanços científicos e tecnológicos recentes e futuros. Deste modo, a hipótese de usar o PGC-1α como um alvo terapêutico altamente específico para o tratamento de doenças como as neurodegenerativas não pode ser excluída e aguarda novos desenvolvimentos.With increased life expectancy comes a greater disease burden that accounts for a gigantic social and economic impact. Neurodegenerative disorders (NDDs) are among the diseases that tend to manifest with age, especially given their long asymptomatic phase during which the disease is already progressing and leading to neurologic alterations. So, their incidence has been rising and will continue to do so worldwide, accompanying the population growth and ageing tendency. In the meantime, the available treatments for most of them focus on symptomatic relief, with no disease-modifying options available. This lack of pharmacological alternatives is a consequence of poor established knowledge regarding the pathophysiological mechanisms of these disorders. However, several studies have reported that mitochondrial dysfunction and oxidative stress play major roles in the pathogenesis of diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) and Huntington’s disease (HD), for example. This comes as no surprise given the high energy demands of the brain. Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1α) has emerged as a master co-regulator of mitochondrial function since its discovery more than 20 years ago, so its putative connection to NDDs and hypothetical therapeutic potential was considered and assessed from the start. In fact, several animal models lacking PGC-1α have since then shown behavioural abnormalities and neurodegeneration, which might prove this connection. Thus, selectively targeting PGC-1α (in order to avoid deleterious and unwanted effects in other tissues where it is also expressed) could be an appealing and fine-tuned way of mitigating mitochondrial dysfunction and related oxidative stress. However, targeting a transcriptional co-regulator comes with significant challenges but also with a vast number of opportunities, especially considering the recent scientific and technological breakthroughs. Thus, the prospect of using PGC-1α as a highly specific therapeutic target for the treatment of NDDs and other diseases cannot be ruled out and awaits further developments