Neuropsychological and experimental investigation of lithium's effects on cognitive functions with emphasis on executive functions

INTRODUCTION: The impact of Bipolar Disorder (BD) on cognition may be obscured by the potential cognitive effects of its most commonly used pharmacological treatments, mood stabilizers. This possibility is supported by extensive data on the neurotrophic and neuroprotective properties of lithium in particular, as well as more limited data in that direction on alternative mood stabilizers of the anticonvulsant class. This dissertation examined the effects of BD and chronic lithium administration on general cognitive functioning, with particular emphasis on Cognitive Flexibility (CF). The aim was to disentangle the cognitive effects of BD from those of its commonest pharmacotherapies, specifically of chronic lithium or valproate administration. To that aim, we attempted to bypass the methodological limitations imposed by clinical research ethics by using translational methodology. Specifically, we tested BD patients and healthy laboratory animals with closely analogous neuropsychological procedures assessing CF. In humans we examined a wide range of basic cognitive functions by 6 tests of the neuroscientifically informed neuropsychological CANTAB Eclipse battery (Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery CANTAB, Cambridge Cognition Ltd.). This provided an inclusive neuropsychological profile of BD patients, which could be compared to pre-existing literature data. The translational approach was used on the higher order cognitive function of CF, which is the focus of this dissertation. We used the intra – extradimensional shift CANTAB test (IED) which is closely mirrored by a rat CF experimental analogue. This methodological approach allowed the comparison of a clinical population of BD under chronic mood-stabilizing treatment to normal rats that were treated accordingly. It also allowed comparison of acute and chronic lithium effects, with a distinction of chronic administration in the present and in the past. This methodological approach in the particular context is the major innovative aspect of this dissertation. METHODOLOGY: Clinical part - Studies 1 and 2a: The clinical studies followed a quasi-experimental design. The original subject pool included 99 euthymic BD patients (mostly type I but also type II), chronically treated either with lithium or valproate and 49 nonpsychiatric controls. All participants met the study inclusion criteria. The three groups were then matched for demographic and -to the extent that this was possible - psychometric characteristics. After matching, the final sample included 32 nonpsychiatric CONTROLS, 32 BD patients under current, chronic lithium administration (LI-CHRONIC-CURRENT) and 30 BD patients under current, chronic administration of the commonest alternative mood stabilizer, valproate (VPA- CHRONIC-CURRENT).Cognitive functioning was examined using the following 7 CANTAB tests:Study 1: (1) psychomotor speed and processing (MOT), (2) visuospatial working memory (SWM), (3) visuospatial learning and memory (PAL), (4) strategy and problem solving (SOC), (5) decision making involving risk-taking (CGT), (6) response inhibition (SST) and Study 2a: (7) cognitive flexibility (IED). Experimental part of the dissertation - Study 2b: The study design was fully experimental (as opposed to the quasi-experimental schema of the clinical studies). Sixty-one male Wistar rats were randomly assigned to five pharmacological groups (saline treated CONTROLS, n=12; LI-CHRONIC-CURRENT, n=11; VPA- CHRONIC-CURRENT, n= 12); in addition to these three groups, which corresponded to the clinical study design, the experimental part of the dissertation allowed inclusion of two additional groups: a group of chronic lithium administration in the past (LI-CHRONIC-PAST, n=13) and a group of acute lithium administration (LI-ACUTE, n=13). Cognitive flexibility of the five pharmacological groups was assessed in a set shifting analogue of CANTAB IED (Birrell and Brown, 2000), which also partially corresponds to most frequently used human cognitive flexibility test of Wisconsin Card Sorting. Similarly to the CANTAB IED, this animal model demands choices based on two informational dimensions. Unlike the IED, which is based on two visual informational dimensions, the model used odor and texture, sensory cues much more salient to rats than visual ones. As in IED, the readiness of the subjects to shift responses according to changes in the informational value of these two sensory dimensions assesses the ability to shift attentional sets in a series of 7 stages. These stages provide measures of the four abilities essential for cognitive flexibility: (1) simple discrimination learning, (2) discrimination reversal learning, (3) intra dimensional shift and (4) extra dimensional shift.RESULTS: Clinical Study 1: In visuospatial learning (PAL), groups LI-CHRONIC-CURRENT and VPA-CHRONIC-CURRENT performed worse than CONTROLS in the dependent variables of “total errors” and “1st trial memory score”. In working memory (SWM) both the LI-CHRONIC-CURRENT and VPA-CHRONIC-CURRENT groups performed worse than CONTROLS only on the variable of “total errors-between”, and only on performance in the first level of increased difficulty. Both pharmacological groups were also slower than CONTROLS in the “reaction time” variable. It is noteworthy that, despite these deficits of the two clinical groups in these more basic cognitive variables, they actually performed as well as CONTROLS in the “strategy” variable of the test. In strategy and problem solving (SOC), the LI-CHRONIC-CURRENT group performed worse than the VPA-CHRONIC-CURRENT group and CONTROLS on the variable of “problems solved in minimum moves”. Further analysis suggested that the deficit of the LI-CHRONIC-CURRENT group was restricted to the most difficult stage of the test. In a direct test of response inhibition (SST), the LI-CHRONIC-CURRENT group performed worse than the VPA-CHRONIC-CURRENT and CONTROL groups on the variable “direction errors – stop & go”, while further analysis showed that this difference appeared only on “direction errors-go” trials. This indicates that both clinical groups had intact inhibitory ability (directly assessed in “stop-trials”), though the LI-CHRONIC-CURRENT group possibly presented some psychomotor retardation in the “go-trials”. Finally, in decision-making involving risk taking (CGT, which also measures impulsivity and inhibitory ability), the LI-CHRONIC-CURRENT group was actually better, though not statistically so, than CONTROLS in the variable of “decision making quality”. The LI-CHRONIC-CURRENT group was also statistically better than the VPA-CHRONIC-CURRENT group, which did not differ significantly from CONTROLS. On the variable of “risk adjustment” the LI-CHRONIC-CURRENT group did not differ from CONTROLS, while the VPA-CHRONIC-CURRENT group performed significantly worse than CONTROLS. It should be noted that the two clinical groups, LI-CHRONIC-CURRENT and VPA-CHRONIC-CURRENT did not differ in any other variables except the CGT “decision making quality” variable, in favor of lithium.Study 2a: None of the five variables of the IED test showed statistical differences between the two clinical pharmacological groups and CONTROLS. This was confirmed in a more detailed, stage by stage analysis.Study 2b: The same picture appeared in the experimental part of the dissertation with the animal IED analogue. No significant differences emerged between the five pharmacological groups in any response count variable. Statistically significant differences emerged only for the response latency variable between the LI-ACUTE group and CONTROLS. This is an indication of psychomotor retardation after acute lithium administration, an effect often reported in the clinic. However, this effect was transient, no longer evident after chronic administration of lithium. It is unfortunate that it was not possible to include a LI-ACUTE group in the clinical part of the studies. The fact that the CANTAB Eclipse-IED does not provide reaction time measurements also made it impossible to explore this effect in the clinical studies. CONCLUSIONS: Euthymic BD patients with similar demographic and psychometric profiles, under chronic, current administration of either lithium or valproate, showed more frequent and systematic deficits compared to CONTROLS in the more basic cognitive functions (psychomotor speed and processing, visuospatial working memory, visuospatial learning and memory). Given these basic deficits, it would be expected that performance in the more complex, integrative executive functions requiring response inhibition, planning and risk taking, such as SST and CGT should suffer, but this was not the case.Even more striking was the finding that CF, which is hierarchically the most integrative executive function, was also found intact in both clinical (BD patients) and normal (healthy animals) groups treated with mood stabilizers. Overall, neither BD patients nor normal laboratory animals exposed to chronic administration of the two basic mood stabilizers differed from CONTROLS. In conclusion, cognitive flexibility was not compromised by either bipolar disorder or by its commonest pharmacological treatments.Taking into account the limitations of translational comparisons, the compatibility of clinical and experimental findings of this dissertation on cognitive flexibility is remarkable. The combined results lead to the conclusion that cognitive flexibility is preserved despite deficits in basic cognitive functions in the clinical groups. The experimental study confirms that normal cognitive flexibility in euthymic BD patients is not due to a masking of disease-related cognitive deficits by a beneficial cognitive impact of the neurotrophic - neuroprotective actions of lithium, a cancelling-out of disease and drug effects.The finding stands against the expectations of cognitive decline raised by the obstreperous clinical phenotype of BD. It also fails to support our initial hypothesis that chronic lithium administration may improve cognitive function by means of a prophylactic neuroprotective - neurotrophic action.Finally, always keeping in mind the limitations in homology and analogy at neuroanatomical and cognitive / behavioral level, the translational approach can be very useful in disentangling psychiatric illness effects on cognition from the cognitive effects of their pharmacological treatments.ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η επίδραση της Διπολικής Διαταραχής (ΔΔ) στην νόηση μπορεί να τροποποιείται από αντίστοιχη δράση των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων φαρμακολογικών προσπελάσεών της, των σταθεροποιητών της διάθεσης. Αυτή η πιθανότητα υποστηρίζεται από εκτενή δεδομένα νευροτροφικής και νευροπροστατευτικής δράσης του λιθίου, και σχετικά πιο περιορισμένα δεδομένα παρόμοιας κατεύθυνσης για τους σταθεροποιητές της τάξης των αντιεπιληπτικών. Η παρούσα διατριβή εξέτασε τη επίδραση της ΔΔ και της χρόνιας χορήγησης λιθίου στην γενική νοητική λειτουργικότητα, με ιδιαίτερη έμφαση στην Νοητική Ευελιξία (ΝΕ). Στόχος ήταν η αποσύνδεση των νοητικών επιδράσεων της ΔΔ από αυτές της συνήθους φαρμακοθεραπείας της, συγκεκριμένα της οξείας και χρόνιας χορήγησης λιθίου ή βαλπροϊκού. Για να επιτευχθεί αυτό, έγινε προσπάθεια παράκαμψης των μεθοδολογικών περιορισμών της κλινικής ερευνητικής δεοντολογίας με τη χρήση μεταφραστικής μεθοδολογίας. Συγκεκριμένα, ασθενείς με ΔΔ και υγιή ζώα εργαστηρίου αξιολογήθηκαν στη ΝΕ με ανάλογες νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Οι ασθενείς εξετάστηκαν σε ένα ευρύ φάσμα βασικών νοητικών λειτουργιών με 7 δοκιμασίες της νευροεπιστημονικά ενήμερης νευροψυχολογικής συστοιχίας CANTAB Eclipse (Cambridge Automated Neuropsychological Test Automated Battery CANTAB, Cambridge Cognition Ltd.). Δομήθηκε έτσι ένα εκτενές νευροψυχολογικό προφίλ ασθενών με ΔΔ, που μπορεί να συγκριθεί με προϋπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα. Η μεταφραστική προσέγγιση εφαρμόσθηκε στην ανώτερης τάξης απαρτιωτική νοητική λειτουργεία της ΝΕ, η οποία αποτελεί και το επίκεντρο της παρούσας διατριβής. Χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία μετάβασης εντός και εκτός πληροφοριακών διαστάσεων του IED (CANTAB) το οποίο αντικατοπτρίζεται πιστά από ένα μοντέλο ΝΕ επίμυων. Αυτή η μεθοδολογική προσέγγιση επέτρεψε την σύγκριση ενός πληθυσμού ασθενών με ΔΔ υπό χρόνια σταθεροποιητική θεραπεία με υγιείς επίμυες, οι οποίοι εκτέθηκαν σε παρόμοια θεραπεία. Επέτρεψε επίσης την σύγκριση της οξείας και χρόνιας επίδρασης του λιθίου, και τη διάκριση μεταξύ χρόνιας χορήγησής του στο παρόν ή στο παρελθόν. Στο συγκεκριμένο πλαίσιο, αυτή η μεθοδολογική προσέγγιση αποτελεί μείζονα πρωτοτυπία της παρούσας διατριβής. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Κλινικό σκέλος της διατριβής -Μελέτες 1 και 2α: Οι κλινικές μελέτες ακολούθησαν έναν οιονεί πειραματικό σχεδιασμό. Η πρωταρχική δεξαμενή των συμμετεχόντων συμπεριελάμβανε 99 νορμοθυμικούς ασθενείς (κατά πλειονότητα τύπου Ι αλλά και τύπου ΙΙ), υπό θεραπεία λιθίου ή βαλπροϊκού και 49 μη-ψυχιατρικούς μάρτυρες. Όλοι οι συμμετέχοντες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην μελέτη. Κατόπιν οι τρεις αυτές ομάδες εξομοιώθηκαν ως προς τα δημογραφικά στοιχεία τους και, στο μέτρο του δυνατού, στα ψυχομετρικά χαρακτηριστικά τους. Μετά τη διαδικασία εξομοίωσης, το τελικό δείγμα συμπεριελάμβανε 32 μη-ψυχιατρικούς μάρτυρες (ΥΜ), 32 ασθενείς με ΔΔ υπό τρέχουσα, χρόνια χορήγηση λιθίου (ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ) και 30 ασθενείς με ΔΔ υπό τρέχουσα χρόνια χορήγηση του συνηθέστερου εναλλακτικού σταθεροποιητή βαλπροϊκό (ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ).Η νοητική λειτουργικότητα εξετάστηκε με τις εξής 7 συνολικά δοκιμασίες του CANTAB: Μελέτη 1 (1) ψυχοκινητική ταχύτητα και επεξεργασία (MOT), (2) οπτικοχωρική ενεργός μνήμη (SWM), (3) οπτικοχωρική μάθηση και μνήμη (PAL), (4) στρατηγική και επίλυση προβλημάτων (SOC), (5) λήψη αποφάσεων που ενέχουν ανάληψη ρίσκου (CGT), (6) αναστολή μαθημένης συμπεριφοράς (SST) και τέλοςΜελέτη2α (7) νοητική ευελιξία (IED). Πειραματικό σκέλος της διατριβής - Μελέτη 2β: Ο σχεδιασμός του παρόντος σκέλους της διατριβής ήταν αμιγώς πειραματικός (σε αντίθεση με τον οιονεί πειραματικό σχεδιασμό των κλινικών μελετών). Εξήντα ένας αρσενικοί επίμυες κατανεμήθηκαν τυχαία σε 5 φαρμακολογικές ομάδες (ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΟΡΟΣ Φ.Ο., n=12, ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, n = 11, ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, n=12). Στις παραπάνω ομάδες, που αντιστοιχούν στις ομάδες του κλινικού σχεδιασμού, το πειραματικό σκέλος της διατριβής επέτρεψε την συμπερίληψη δύο ακόμα ομάδων: μια ομάδα χρόνιας χορήγησης λιθίου στο παρελθόν (ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΕΛΘΟΝ, n= 13) και μια ομάδα οξείας χορήγησης λιθίου (ΛΙ-ΟΞΕΩΣ, n=13).Η ΝΕ των 5 φαρμακολογικών ομάδων αξιολογήθηκε με ένα ανάλογο του CANTAB IED (Birrell and Brown, 2000), το οποίο επίσης προσεγγίζει και τη συχνότερα χρησιμοποιούμενη κλινική δοκιμασία ΝΕ Wisconsin Card Shorting Test. Όπως το CANTAB IED, το συγκεκριμένο πειραματικό μοντέλο απαιτεί την επιλογή της (σωστής) αντίδρασης βάσει δύο πληροφοριακών διαστάσεων. Σε αντίθεση με το IED, το οποίο βασίζεται σε δύο οπτικές πληροφοριακές διαστάσεις, το πειραματικό μοντέλο χρησιμοποιεί οσμή και υφή, αισθητηριακές διαστάσεις οι οποίες είναι πιο εξέχουσες στους επίμυες από ό,τι οι οπτικές. Όπως και στο IED, η ετοιμότητα των υποκειμένων για μετατόπιση των αντιδράσεων ανάλογα με τις αλλαγές στην πληροφοριακή αξία αυτών των δύο αισθητηριακών διαστάσεων, αξιολογεί την ΝΕ σε μια σειρά 7 σταδίων. Αυτά τα στάδια προσφέρουν την μέτρηση 4 ουσιαστικών συστατικών της ΝΕ: (1) μάθηση διαφοροποιήσεων, (2) αντιστροφή διαφοροποιήσεων, (3) μετάβαση προσοχής εντός και (4) μετάβαση προσοχής εκτός μιας αντιληπτικής διάστασης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Κλινική Μελέτη 1: Στην δοκιμασία οπτικοχωρικής μάθησης μνήμης (PAL) οι δύο φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ είχαν χειρότερη επίδοση από την ομάδα των ΥΜ στις ανεξάρτητες μεταβλητές «συνολικά λάθη» και «βαθμολογία μνήμης1ης δοκιμασίας». Στην δοκιμασία οπτικοχωρικής ενεργού μνήμης (SWM) αμφότερες οι φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ είχαν χαμηλότερη επίδοση από τους ΥΜ στην μεταβλητή «συνολικά ενδιάμεσα λάθη», που αντανακλά αποκλειστικά το πρώτο επίπεδο αυξημένης δυσκολίας της δοκιμασίας. Παρομοίως, αμφότερες οι φαρμακολογικές ομάδες είχαν χειρότερη επίδοση στη μεταβλητή «χρόνος αντίδρασης». Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρόλη τη διαφοροποίηση των δύο φαρμακολογικών ομάδων από τους ΥΜ στις παραπάνω δοκιμασίες, οι δύο κλινικές ομάδες παρουσίασαν φυσιολογική επίδοση στη μεταβλητή της «στρατηγικής» της δοκιμασίας αυτής. Στη δοκιμασία στρατηγικής και επίλυσης προβλημάτων (SOC) η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε χαμηλότερα από τις δύο άλλες ομάδες ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΥΜ στην μεταβλητή «προβλήματα λυμένα με τις ελάχιστες δυνατές κινήσεις». Περαιτέρω ανάλυση ανέδειξε ότι το έλλειμα της ομάδας ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ εμφανίσθηκε αποκλειστικά στο πιο δύσκολο επίπεδο της δοκιμασίας. Στην δοκιμασία αναστολής μαθημένης συμπεριφοράς (SST) η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε χειρότερα από τις ομάδες ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΥΜ στη μεταβλητή «λάθη κατεύθυνσης – δοκιμές δράσης & αναστολής», ενώ περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η διαφορά οφειλόταν αποκλειστικά σε «λάθη κατεύθυνσης στις δοκιμές δράσης». Αυτό καταδεικνύει ότι η ικανότητα αναστολής αντίδρασης (η οποία αξιολογείται ευθέως από τις δοκιμές αναστολής) ήταν ακέραια και για τις δυο φαρμακολογικές ομάδες αν και η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ παρουσίασε κάποια καθυστέρηση στις «δοκιμές δράσης». Τέλος, στην δοκιμασία λήψης αποφάσεων που ενέχουν ανάληψη ρίσκου (CGT, που επίσης αξιολογεί την παρορμητικότητα και ικανότητα αναστολής), η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ ήταν καλύτερη - αν και όχι με στατιστική σημαντικότητα- από τους ΥΜ στην μεταβλητή «ποιότητα λήψης αποφάσεων». Ωστόσο η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ ήταν στατιστικώς σημαντικά καλύτερη από την ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ. Επιπροσθέτως, η ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ δεν διαφοροποιήθηκε σημαντικά από τους ΥΜ σε αυτή τη μεταβλητή. Στην μεταβλητή «προσαρμογή ρίσκου» η ομάδα ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ δεν διέφερε από την ομάδα ΥΜ ενώ η ομάδα ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ απέδωσε σημαντικά χειρότερα από τους ΥΜ. Ας σημειωθεί ότι ανάμεσα σε όλες τις νευροψυχολογικές δοκιμασίες, η μεταβλητή «ποιότητας λήψης αποφάσεων» του CGT ήταν η μόνη που διαφοροποίησε στατιστικά τις φαρμακολογικές ομάδες ΛΙ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ και ΒΑΛ-ΧΡΟΝΙΟ-ΠΑΡΟΝ, υπέρ του λιθίου. Κλινική Μελέτη 2α: Καμία από τις πέντε μεταβλητές της δοκιμασίας IED δεν ανέδειξε στατιστικές διαφορές μεταξύ των δύο φαρμακολογικών ομάδων και των ΥΜ. Το ίδιο επιβεβαιώθηκε και από διεξοδικότερη ανάλυση ανά στάδιο της δοκιμασίας, η οποία δεν ανέδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές. Πειραματική Μελέτη 2β: Η ίδια εικόνα εμφανίστηκε και στο πειραματικό μέρος της διατριβής στο εργαστηριακό ανάλογο του IED. Δεν προέκυψε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των πέντε φαρμακολογικών ομάδων στις μετρηθείσες μεταβλητές. Η μόνη εξαίρεση ήταν οι στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ της ομάδας ΛΙΘΙΟΥ-ΟΞΕΩΣ και ΟΜΑΔΑΣ ΕΛΕΓΧΟΥ στη μεταβλητή του λανθάνοντα χρόνου. Το εύρημα αυτό αποτελεί ένδειξη ψυχοκινητικής επιβράδυνσης μετά από οξεία χορήγηση λιθίου και εμφανίζεται ως συχνή παρενέργεια στην κλινική πράξη. Ωστόσο, το φαινόμενο αυτό φαίνεται να ανατάσσεται μετά από χρόνια χορήγηση. Ας σημειωθεί ότι η ομάδα οξείας χορήγησης λιθίου δεν ήταν εφικτή στο κλινικό μέρος της διατριβής. Επιπροσθέτως, το κλινικό CANTAB Eclipse-IED δεν παρέχει την δυνατότητα καταγραφής χρόνων αντίδρασης, οπότε δεν ήταν εφικτή η ευθεία σύγκριση κλινικών και πειραματικών αποτελεσμάτων στην συγκεκριμένη μεταβλητή.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΝορμοθυμικοί ασθενείς με ΔΔ παρόμοιου κλινικού προφίλ, υπό χρόνια τρέχουσα θεραπεία είτε με λίθιο είτε με βαλπροϊκό, εμφάνισαν συχνότερα και συστηματικότερα ελλείματα έναντι των μαρτύρων στις βασικότερες νοητικές λειτουργίες (ψυχοκινητική ταχύτητα και επεξεργασία, οπτικοχωρική ενεργό μνήμη, οπτικοχωρική μάθηση-μνήμη). Δεδομένων αυτών των βασικών ελλειμμάτων θα ήταν αναμενόμενο να έχει αμβλυνθεί η επίδοση στις πιο σύνθετες, απαρτιωτικές εκτελεστικές λειτουργίες που ενέχουν απαίτηση αναστολής αντιδράσεων, όπως το SST και το CGT. Αυτό δεν συνέβη. Ακόμη πιο εντυπωσιακό είναι το εύρημα ότι η ΝΕ, η οποία είναι ιεραρχικά η πιο απαρτιωτική των επιτελικών λειτουργιών, επίσης εμφανίστηκε αλώβητη στις κλινικές (ασθενείς με ΔΔ) και πειραματικές (υγιή ζώα εργαστηρίου) ομάδες, στις οποίες χορηγήθηκαν σταθεροποιητές της διάθεσης. Συγκεκριμένα, ούτε οι ασθενείς με ΔΔ ούτε τα φυσιολογικά ζώα εργαστηρίου που εκτέθηκαν σε χρόνια χορήγηση των δυο βασικών σταθεροποιητών διάθεσης, διέφεραν από την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου. Συμπερασματικά, η νοητική ευελιξία δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την ΔΔ αλλά ούτε από τις συνήθεις φαρμακολογικές της προσπελάσεις. Συνυπολογίζοντας τους περιορισμούς των μεταφραστικών συγκρίσεων, η συμβατότητα των κλινικών και των πειραματικών ευρημάτων της παρούσας διατριβής κατέδειξε αξιοσημείωτη αντιστοιχία μεταξύ των δυο μεθοδολογικών προσπελάσεων της νοητικής ευελιξίας. Τα συνδυασμένα αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι νοητική ευελιξία διατηρείται παρά την έκπτωση σε βασικές νοητικές λειτουργίες των κλινικών ομάδων. Η πειραματική μελέτη επιβεβαιώνει ότι η φυσιολογική νοητική ευελιξία σε νορμοθυμικούς ασθενείς με ΔΔ δεν συμβαίνει λόγω συγκάλυψης των νοητικών ελλειμμάτων της διαταραχής, από ενδεχόμενη ευεργετική επίδραση στη νόηση των νευροτροφικών-νευροπροστατευτικών ιδιοτήτων του λιθίου, που θα μπορούσαν να ουδετεροποιούν την επίδραση νόσου και φαρμάκων.Το συνολικό εύρημα βαίνει ενάντια στις προσδοκίες που δημιουργεί ο θορυβώδης κλινικός φαινότυπος της ΔΔ. Επίσης, αποτυγχάνει να επιβεβαιώσει την αρχική μας υπόθεση ότι η χρόνια χορήγηση λιθίου θα βελτίωνε την νοητική λειτουργικότητα, λόγω της νευροπροστατευτικής - νευροτροφικής δράσης του. Τέλος, πάντα με την επιφύλαξη της διάκρισης μεταξύ ομολογίας και αναλογίας σε νευροανατομικό και σε νοητικό / συμπεριφορικό επίπεδο, η μεταφραστική προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί πολύ χρήσιμη στην αποσύνδεση της επίδρασης των ψυχιατρικών νόσων στη νόηση από τις νοητικές επιπτώσεις των φαρμ