Caracterización del resistoma en el adenocarcinoma gástrico. Nuevas estrategias de quimiosensibilización

[ES]El cáncer de estómago es una enfermedad agresiva y de mal pronóstico que causa más de 700.000 muertes cada año en el mundo, ocupando la quinta posición en incidencia anual por tumores malignos. La mayoría de los cánceres gástricos diagnosticados son adenocarcinomas (ACG) originados en las glándulas de la mucosa gástrica. Su alta tasa de mortalidad se debe, principalmente, a que se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad cuando la resección quirúrgica ya no es aconsejable. Además el tratamiento farmacológico disponible es poco eficaz debido a la alta quimiorresistencia que presenta el ACG. Existe una gran variedad de mecanismos de quimiorresistencia en las células tumorales, que en ocasiones se presentan de forma simultánea en el tumor, pudiendo actuar de forma sinérgica. La consecuencia es la aparición del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR, del inglés Multidrug Resistance), que limita las opciones de tratamiento farmacológico y condiciona el pronóstico de los pacientes. La identificación de la huella genética de quimiorresistencia (HGQT) del ACG podría ayudar a desarrollar estrategias de quimiosensibilización del tumor. La presencia en el ACG de niveles altos de expresión de la bomba de expulsión de fármacos MRP4, podría desempeñar un papel relevante en el desarrollo de la farmacorresistencia de este tipo de tumores y constituir una diana farmacológica para el desarrollo de estrategias de quimiosensibilización. Aunque esta proteína tiene la capacidad de reconocer como sustratos algunos fármacos, se desconoce su papel en el transporte de los fármacos antitumorales que se utilizan en el tratamiento de primera o segunda línea frente al ACG. Por otro lado, el desarrollo del fenotipo de malignidad del ACG que incluye aspectos como la proliferación celular, la progresión del tumor y la falta de respuesta a los agentes farmacológicos esta favorecido por la aparición de alteraciones en la expresión de genes supresores de tumores. Teniendo en cuenta estos antecedentes, nos planteamos como objetivo global de esta Tesis Doctoral la identificación de la HGQT del cáncer gástrico, centrándonos en el papel del transportoma en la quimiorresistencia del ACG, y en especial la proteína MRP4, como base para el desarrollo de nuevas terapias quimiosensibilizantes de este tipo de tumor