Efecto de la infección con Trypanosoma cruzi en la evolución de enfermedades metabólicas inducidas por una dieta grasa : parámetros bioquímicos y respuesta inmune innata y adaptativa

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2014La enfermedad de Chagas causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruz¡ es una de las causas principales de enfermedades cardíacas en las zonas endémicas de América Latina, pero en los últimos años las migraciones de personas han favorecido su difusión en los países no endémicos. La persistencia del parásito eventualmente resulta en graves complicaciones en los tejidos cardíaco y gastrointestinal, aunque este protozoo también infecta el hígado y el bazo. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) constituye un problema de salud importante junto con el aumento de incidencia de la obesidad y la diabetes en el mundo y se caracteriza por la presencia de esteatosis, inflamación y lesión de los hepatocitos. Los receptores de la inmunidad innata tipo Toll (TLR) y las citoquinas juegan un papel crucial en el clearence de patógenos, así como en la aparición de la esteatohepatitis. Los mecanismos inmunológicos que subyacen al modelo de EHNA experimental y más interesante el efecto de T cruz¡ en la patogénesis de este trastorno metabólico no han sido dilucidados. En esta tesis evaluamos diferentes parámetros inmunológicos en ratones machos C57BL/6 de tipo salvaje (WT) y deficientes en el receptor tipo toll 4 (TLR4-I-) alimentados con una dieta estándar baja en grasa, DC (3% de la grasa) como grupo control, o una dieta media en grasas (DG) que contiene 14% de grasa con el fin de inducir EHNA, o ratones infectados por vía intraperitoneal con 100 tripomastigotes de la cepa Tulahuen y alimentados a la vez con DC (I+DC) o DG (I+DG) por 24 semanas. Los experimentos demostraron que la DG indujo EHNA en ratones WT y la infección parasitaria generó marcados cambios metabólicos como la reducción del peso corporal y de la esteatosis forjada por la DG. A su vez, el T cruz¡ en la fase crónica mejoró la resistencia a la insulina evaluada mediante el cálculo del índice del modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), pero provocó un aumento de los triglicéridos en plasma y los niveles de colesterol. Macrófagos inflamatorios Ml y células T citotóxicas aisladas de leucocitos intra-hepáticos de animales DG y de grupos infectados mostraron una gran producción de citoquinas inflamatorias intracelulares, asociadas con altos niveles de citoquinas plasmáticas, tales como IL-6, IFNy e 1L17 y la quimiocina CCL2 en comparación con el grupo DC WT. El reclutamiento de linfocitos B, células NK y dendríticas en hígado fue incrementada por la DG y se intensificó por la infección parasitaria. Estos resultados fueron dependientes de la señalización por TLR4. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) y peroxinitritos producidos por leucocitos inflamatorios del hígado del grupo DG también se vieron exacerbadas por la infección parasitaria en nuestro modelo de EHNA. En este escenario también se analizaron las modificaciones generadas en la arteria principal, la aorta. En nuestro modelo si bien no encontramos lesiones ateroscleróticas graves, se observaron alteraciones e inflamación en la adventicia en los grupos tratados vs. DC, los cuales podrían favorecer a la aparición de eventos tardíos relacionados a esta patología cardiovascular. Los resultados obtenidos podrían ser extrapolados a la población humana, debido a que la infección en la fase crónica por T. cruz¡ presenta efectos sistémicos y locales de riesgo pro-aterogénico, lo que podría incidir en la morbilidad y mortalidad de personas con enfermedad de Chagas crónica. Estos hallazgos brindarían nueva información sobre el desarrollo de la aterosclerosis y de la EHNA en condiciones no forzadas, y su relación con la inflamación y la infección, además de tener consecuencias para la enfermedad de Chagas. En este sentido, las elevadas parasitemias en la etapa aguda de la enfermedad, la mayor carga parasitaria en hígado y aorta en la fase crónica y la menor sobrevida en el grupo I+DG vs. I+DC, sostienen la hipótesis de que el exceso de calorías provenientes de grasas en la dieta, es un importante factor de riesgo para determinar la gravedad de la enfermedad parasitaria. Nuestros resultados también sugieren un efecto sinérgico entre el daño asociado con patrones moleculares generados durante el proceso infeccioso y la esteatohepatitis, revelando una intensa comunicación entre los tejidos metabólicamente activos, tales como el hígado y el sistema inmune. Así, la infección por T cruz¡ debe ser considerada como un factor de riesgo adicional, ya que exacerba la inflamación y acelera el desarrollo de la lesión hepática y aórtica. Estos hallazgos pueden proporcionar una nueva visión para la esteatohepatitis asociada a la tripanosomiasis americana.Fil: Onofrio, Luisina Inés. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina