Contribution des astrocytes dans la vulnérabilité cérébrale suite à un traumatisme crânien juvénile léger

Astrocytes are crucial for various physiological functions in the brain such as homeostasis, metabolism, neurovascular coupling or neurotransmission regulation. In injuries, astrocytes become reactive and have a crucial role in the neuroinflammatory response. This reactivity is heterogeneous and depends on many parameters such as the type and severity of insult, astrocyte proximity to insult, or state of brain maturity. However, the specific response of astrocytes to mild traumatic brain injury (TBI) in the developmental context has never been studied yet. Mild TBI is the leading cause of emergency department visits in the pediatric population. A significant proportion of mild TBI pediatric patients will suffer of long-lasting cognitive and emotional impairments but the underlying cellular and molecular mechanisms are still poorly understood. Astrocytes might take part to this vulnerability and be partly responsible for the long-term consequences.We investigated astrocyte response to juvenile mild TBI and hypothesized that: (1) astrocytes display a specific pattern of reactivity evolving over time and brain development; and that (2) astrocytes reactivity differs when the TBI is preceded by an early systemic inflammation inducing a priming of astrocytes, with a different neuroinflammatory and vascular response to juvenile mild TBI, impacting the brain vulnerability and long-term outcome.We have shown that:(1)Reactive astrocytes express a specific spatiotemporal reactivity pattern even at distance from the injury site, in terms of intermediate filaments expression and morphological evolution, and that structural alterations are observed in brain imaging on the long-term after juvenile mild TBI.(2)When the juvenile mild TBI is preceded by perinatal systemic inflammation, astrocytes express a different reactivity phenotype considered as a state of transition towards scar-forming astrocytes, with increased metabolism and extracellular matrix-related gene changes, associated to morphological alterations sustaining over time and delayed over-expression of VEGF, resulting in the absence of vascular alterations induced by TBI alone.This work brings new insights in the specificities of astrocyte reactivity and in the pathophysiology of vulnerability after juvenile mild TBI, opening possibilities for novel targets for therapeutics.Les astrocytes sont des cellules cruciales pour une variété de fonctions physiologiques cérébrales telles que l’homéostasie, le métabolisme, le couplage neurovasculaire ou la régulation de la neurotransmission. Lors de lésions cérébrales, les astrocytes deviennent réactifs et tiennent un rôle prépondérant dans la réponse neuroinflammatoire. Cette réactivité astrocytaire est hétérogène et dépend de nombreux paramètres tels que le type et la sévérité de la lésion, la proximité de l’astrocyte à la lésion, ou encore l’état de maturité du cerveau. Cependant, la réponse spécifique des astrocytes au traumatisme crânien (TC) léger dans un contexte développemental n’a encore jamais été explorée. Le TC léger est pourtant la première cause de visite aux urgences pour la population pédiatrique. Il est maintenant établi qu’une proportion significative de ces patients pédiatriques souffrira de troubles cognitifs et émotionnels durables suite au TC léger, mais les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents sont encore peu connus. Il est possible que les astrocytes prennent part à cette vulnérabilité et soient en partie responsables des conséquences sur le long-terme.Nous avons investigué la réponse astrocytaire au TC juvénile léger et avons émis l’hypothèse que (1) les astrocytes déploient une réactivité spécifique évoluant au cours du temps et du développement cérébral, et que (2) cette réactivité diffère lorsque le TC est précédé d’une inflammation systémique précoce induisant un priming des astrocytes, avec une réponse neuroinflammatoire et vasculaire différente au TC juvénile léger, impactant la vulnérabilité cérébrale et les conséquences à long terme.Nous avons montré que :(1)Les astrocytes expriment une réactivité spatiotemporelle spécifique au TC, même à distance de la lésion, en termes d’expression de filaments intermédiaires et d’évolution morphologique, et que des altérations structurelles surviennent à l’imagerie cérébrale sur le long terme après un TC juvénile léger.(2)Lorsque le TC juvénile léger est précédé d’une inflammation systémique périnatale, les astrocytes ont un phénotype de réactivité différent, correspondant à un état de transition en direction des astrocytes formant la cicatrice gliale, avec une sur-régulation de gènes impliqués dans le métabolisme et la matrice extracellulaire, associés à des altérations morphologiques persistantes et une surexpression de VEGF retardée, modifiant les changements vasculaires survenant après un TC seul.Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur les spécificités de la réactivité astrocytaire et sur la pathophysiologie de la vulnérabilité induite par un TC léger juvénile, ouvrant des possibilités en termes de cible thérapeutique