Espectro clínico y genético de las neuropatías hereditarias motoras distales en la Comunidad Valenciana

Las neuropatías hereditarias motoras distales (NHMd) son enfermedades neuromusculares de origen genético que se caracterizan por una degeneración de la parte motora de los nervios periféricos. Se engloban dentro de un grupo más amplio de neuropatías hereditarias llamadas neuropatías tipo Charcot- Marie-Tooth (CMT). Son enfermedades que afectan a gente joven y producen una discapacidad importante. Actualmente no disponemos de tratamiento que modifique el curso de las NHMd, por lo que los esfuerzos en investigación en este grupo de enfermedades son muy importantes. El diagnóstico y el estudio de la historia natural de las diferentes formas de NHMd es complicado porque son enfermedades poco frecuentes y es difícil concentrar un número importante de casos en un mismo centro. Además, los genes causantes de las NHMd son muy numerosos y algunos de ellos son muy poco frecuentes, lo que dificulta aún más el diagnóstico genético, que hoy en día se lleva a cabo fundamentalmente mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) como son los paneles de genes o el estudio exoma. A pesar de ello, incluso en la era de NGS, solo un 15-32.5% de los pacientes con NHMd se diagnostican desde un punto de vista genético. Además, se han descrito un número escaso de series de pacientes afectos de NHMd, por lo que su prevalencia y distribución genética en las diferentes poblaciones no se conoce con exactitud. Nuestra hipótesis es que la valoración fenotípica cuidadosa de una serie amplia de pacientes de NHMd evaluados en el Hospital Universitari i Politècnic La Fe (centro de referencia para esta patología en la Comunidad Valenciana y España) junto con el estudio genético que incluye tecnologías de secuenciación de nueva generación (panel de genes y exoma) posibilitará conocer la prevalencia mínima de las NHMd y sus diferentes causas genéticas en nuestra población así como estudiar el fenotipo clínico y la historia natural de los pacientes afectos de NHMd. Articulo 1: En el este estudio incluimos 163 pacientes de 108 familias diferentes con diagnóstico de NHMd a los que se les realizó un estudio genético exhaustivo que incluyó estudio mediante panel de genes y exoma y posterior secuenciación Sanger del gen SORD. La mayoría de probandos fueron casos esporádicos (62,3%) y el rango de edad de debut de los síntomas más habitual fue entre los 2 y 10 años (28,8%). La tasa global de diagnóstico genético fue del 47,8% (78/163) pacientes y 34,2% (37/108) de las familias y difirió de forma notable entre los pacientes con historia familiar positiva (67.4%) y los que eran casos esporádicos (12.3%). La causa más frecuente de NHMd fueron mutaciones en los genes HSPB1 (10,4%), GARS1 (9,8%), BICD2 (8,0%) y DNAJB2 (6,7%). Además, el 3,1% de los pacientes eran portadores de mutaciones bialélicas en SORD. También se identificaron mutaciones en otros siete genes, aunque fueron mucho menos frecuentes. Se detectaron ocho nuevas mutaciones patogénicas y en 17 pacientes sin diagnóstico genético definitivo se encontraron variantes de significado incierto (VUS). La prevalencia mínima calculada de NHMd fue de 2,3 por 100.000 individuos. Este estudio confirma la heterogeneidad genética de NHMd y que las mutaciones bialélicas en SORD son una causa frecuente de NHMd en diferentes poblaciones. Articulo 2: Las mutaciones en el gen BICD2 causan “atrofia muscular espinal de predominio en extremidades inferiores” autosómica dominante 2A (SMALED2A), una entidad que se asocia con un patrón específico de afectación de los músculos del muslo y la pierna en la resonancia magnética (RM) muscular. Algunos pacientes pueden presentar clínica sensitiva leve, sin embargo, no se ha demostrado una afectación sensitiva objetiva en las pruebas complementarias. En este estudio hemos recogido los datos clínicos de 11 pacientes de cinco familias diferentes con mutaciones en BICD2. El diagnóstico genético se realizó mediante panel de genes, además en dos pacientes se realizó biopsia de piel con el objetivo estudiar la densidad de fibras nerviosas epidérmicas (DFNEP). Se detectaron tres nuevas mutaciones patogénicas en BICD2 además de la previamente descrita mutación patogénica p.Ser107Leu. El cuadro clínico más frecuente consistió en debilidad de miembros inferiores en combinación con deformidad de pies. Un paciente presentó afectación sensitiva tanto clínica como electrofisiológica, y el estudio de DFNEP de otro paciente fue compatible con la existencia de una neuropatía de fibra fina. La RM muscular mostró un patrón común de infiltración grasa, incluyendo una afectación selectiva del glúteo medio y menor a nivel pélvico, del compartimento anterior del muslo y del compartimento posterior de la pierna, con una afectación leve o nula de los músculos intrínsecos del pie. En conclusión, describimos tres nuevas mutaciones patogénicas en el gen BICD2. La RM muscular confirma la existencia de un patrón selectivo de afectación muscular a nivel del muslo y la pierna en SMALED2A, y proporciona nuevos datos en relación a la afectación muscular a nivel de pelvis y pies. Además, nuestros resultados plantean la posibilidad de pueda existir una afectación sensitiva en la enfermedad. Artículo 3: Nuestro objetivo es describir el fenotipo de las neuropatías hereditarias relacionadas con HSJ1 en nuestra serie clínica. Hemos realizado un estudio observacional en el que se incluyeron diez pacientes pertenecientes a cinco familias independientes que fueron diagnosticados de CMT2 o dHMN y que eran homocigotos para la mutación HSJ1 c.352+1G>A. Se realizó un seguimiento a largo plazo. El primer síntoma fue la debilidad distal de las piernas, de comienzo en adultos jóvenes, con posterior extensión a los músculos proximales de las extremidades inferiores. La afectación de miembros superiores comenzó cuando los pacientes ya necesitaban apoyo para caminar. En casos muy avanzados, la debilidad progresó a los músculos bulbares. Un paciente desarrolló una enfermedad de Parkinson de inicio temprano y otro demencia frontotemporal. Los estudios electrofisiológicos iniciales mostraron hallazgos típicos de dHMN en cuatro pacientes. Las respuestas sensitivas en estudios electrofisiológicos repetidos estaban alteradas en dos pacientes con respuestas sensitivas normales en estudios previos. En conclusión, el cuadro clínico debido a la mutación HSJ1 c.352+1G>A se caracteriza por un fenotipo de motoneurona inferior lentamente progresivo que se propaga a territorios vecinos siguiendo un patrón similar al de la ELA. La presencia de afectación sensitiva probablemente depende del tiempo de evolución de la enfermedad. El parkinsonismo y la demencia frontotemporal en nuestros pacientes amplía el espectro de trastornos neurodegenerativos relacionados con HSJ1.Distal hereditary motor neuropathies (dHMN) are a heterogeneous group of disorders characterized by degeneration of the motor component of peripheral nerves, and they are included in the group of genetic neuropathies globally referred to as Charcot-Marie-Tooth (CMT) and related disorders. The classic phenotype of dHMN is characterized by a symmetrical, length-dependent motor neuropathy that causes distal muscle weakness and atrophy. Disease onset typically occurs in childhood or youth and the course is generally slowly progressive. There are currently no curative or disease-modifying treatments for dHMN, so research efforts in this group of diseases are crucial.The diagnosis and study of the natural history of dHMN is complex because they are rare diseases and it is difficult to bring together a large number of patients in the same center. In addition, dHMN are genetically heterogeneous, the causative genes are numerous and some of them are very rare, which makes genetic diagnosis challenging. Nowadays genetic studies are mainly carried out using next- generation sequencing (NGS) technologies, including disease- specific gene panels and whole-exome sequencing (WES). However, even in the era of NGS, only 15-32.5% of patients with dHMN are characterized genetically. Besides this, only a small number of clinical series of patients with dHMN have been reported and it is still necessary to perform systematic studies to better characterize patients with dHMN, as well as to shed light on the population distribution of these genetic disorders. Our hypothesis is that a careful clinical evaluation together with comprehenisve genetic studies, including targeted NGS panels and WES, of a wide series of patients diagnosed with dHMN in the Neuromuscular Diseases Clinic of Hospital Universitari i Politècnic La Fe, a tertiary referral center in the Valencian Community (Spain), will allow to determine the minimum prevalence, the genetic cause and the clinical presentation, as well as the natural history of the disease in our population. Article 1: In this study we included 163 patients belonging to 108 different families who were diagnosed with a dHMN and who underwent a thorough genetic screening that included next-generation sequencing and subsequent Sanger sequencing of SORD. Most probands were sporadic cases (62.3%) and the most frequent age of onset of symptoms was 2-10 years (28.8%). A genetic diagnosis was achieved in 37/108 (34.2%) families and 47.8% of all patients. The most frequent cause of distal hereditary motor neuropathies were mutations in HSPB1 (10.4%), GARS1 (9.8%), BICD2 (8.0%) and DNAJB2 (6.7%) genes. In addition, 3.1% of patients were found to be carriers of biallelic mutations in SORD. Mutations in another seven genes were also identified, although they were much less frequent. Eight new pathogenic mutations were detected and 17 patients without a definite genetic diagnosis carried variants of uncertain significance (VUS). The calculated minimum prevalence of dHMN was 2.3 per 100,000 individuals.This study confirms the genetic heterogeneity of dHMN and that biallelic SORD mutations are a cause of dHMN in different populations. Article 2: Mutations in the BICD2 gene cause autosomal dominant lower extremity predominant spinal muscular atrophy 2A (SMALED2A), a condition that is associated with a specific pattern of thigh and calf muscle involvement when studied by Magnetic Resonance Imaging (MRI). Patients may present minor clinical sensory impairment, however objective sensory involvement has yet to be demonstrated. We collected clinical data from 11 patients from five different families carrying mutations in BICD2. Genetic diagnosis was achieved using gene panel testing and skin biopsies were taken from two patients to study the Epidermal Nerve Fiber Density (ENFD). In the studied patients, three new pathogenic mutations were detected as well as the already defined pathogenic p.Ser107Leu mutation. The most frequent clinical picture was characterized by lower limb weakness in combination with foot deformities. One patient manifested clinical and electrophysiological sensory impairment, and the ENFD study of another patient revealed the existence of a small fiber neuropathy. Muscle MRI showed a common pattern of fat deposition including selective involvement of gluteus medius and minimus at the pelvic level, the anterior compartment of the thigh, and the posterior compartment of the calf, with only mild or no involvement of the intrinsic foot muscles. In conclusion, we report three new pathogenic mutations in the BICD2 gene. Muscle MRI confirms the existence of a selective pattern of thigh and leg muscle involvement in SMALED2A, providing additional information regarding pelvic and foot muscles. Moreover, our results raise the possibility of sensory involvement in the disease. Article 3: Our aim is to describe the phenotype of HSJ1-related hereditary neuropathies in our clinical series. We have performed an observational analysis of ten patients belonging to five unrelated families who were diagnosed with CMT2 or dHMN and who were homozygote for the HSJ1 c.352+1G>A mutation. A long-lasting follow-up was performed. The first symptom was distal leg weakness, starting at early adulthood and later spreading to proximal muscles of lower limbs. Upper limb involvement began when patients already needed support for walking. The weakness progressed to bulbar and facial muscles in very advanced cases. One patient developed a young-onset Parkinson’s disease and another frontotemporal dementia. Initial electrophysiological studies showed typical findings of dHMN in four patients. Sensory responses in repeated electrophysiological studies were altered in two patients with previous normal sensory studies. In conclusion, the clinical picture caused by the HSJ1 c.352+1G>A mutation is characterized by a slowly progressive lower neuron phenotype which spreads to neighboring neurons following an ALS-like pattern. The presence of sensory involvement probably depends on the time of disease evolution. Parkinsonism and frontotemporal dementia in our patients extends the spectrum of HSJ1-related neurodegenerative disorders