Les Benzylidène-thiazolidinediones et -pyrrolidinediones, des synthons à fort potentiel : synthèse, activité biologique et photoisomérisation

Thèse confidentielle jusqu'au 6 mai 2024High valuable Benzylidene-thiazolidinedione and -pyrrolidinedione moieties : synthesis, biological activity and photoisomerization.Abstract : This PhD work deals with the preparation of new benzylidene-heterocycles derivatives for anti-cancer therapy. In order to improve their selectivity towards cancer cell lines, we synthesized new analogs of our previous lead compound by modulating the relative position of the benzylidene-heterocycle moiety, changing the central heteroatom and the nature of the central cycle. A multistep synthesis was developed, and in spite of the encountered difficulties, due to the high complexity of the structures of the target compounds, more than 20 molecules were obtained. Antiproliferative properties of these compounds were evaluated on several cell lines leading to a structure-activity relationship study. Intrinsic fluorescent properties of our molecules allowed us to follow them inside the cells and further studies were achieved in order to understand their mechanism of action. In a second, part we explored the photoisomerization of the double bond of the benzylidene-thiazolidinedione moiety. An important in-depth study combining organic synthesis and UV-visible and NMR spectroscopies allowed us to understand this reaction. Thanks to an in-situ irradiation procedure monitored by NMR and UV-visible spectroscopy, we could determine kinetic parameters of this reaction as well as determinant factors to control the isomerization. Eventually, the extension of this sequence to o-aminobenzylidene-heterocycles led to the development of a fast and original synthesis pathway to new fused heterocyclic quinoline.Ce travail de thèse concerne la synthèse de nouveaux dérivés de benzylidène-thiazolidinedione et benzylidène-pyrrolidinedione à visée anticancéreuse. Afin d’améliorer la sélectivité de ces composés vis-à-vis des cellules cancéreuses, nous nous sommes attachés à préparer de nouveaux analogues de notre précédente molécule tête de série impliquant la modulation de la position du fragment benzylidène, la modulation de l’hétéroatome central ainsi que la nature du cycle central. Une stratégie de synthèse multi-étapes a été développée et malgré les difficultés rencontrées dues à la complexité des structures envisagées, plus de vingt molécules ont été obtenues. Les propriétés antiprolifératives de ces molécules cibles ont été évaluées sur plusieurs lignées cellulaires, permettant une étude des relations structure-activité. Les propriétés de fluorescence intrinsèques de certains de nos composés ont permis leur suivi dans le milieu cellulaire, et des études ont été menées pour comprendre leur mécanisme d’action. Dans une seconde partie nous nous sommes intéressés à l’isomérisation de la double liaison du fragment benzylidène-thiazolidinedione par photoinduction. Une étude poussée combinant la synthèse organique et les spectroscopies UV-visible et RMN nous a permis de comprendre cette réaction de photoisomérisation. En particulier, grâce à un protocole d’irradiation in-situ couplé à un suivi par UV-visible et RMN, les éléments cinétiques de la réaction ainsi que les facteurs à moduler pour orienter cette isomérisation ont été déterminés. Enfin, l’application de cette séquence de photoisomérisation aux dérivés o-aminobenzylidène-hétérocycliques a conduit au développement d’une voie d’accès rapide et originale à de nouveaux quinolo-hétérocycles fusionnés